Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania topiramatu

Przedkliniczne badania topiramatu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku w aspekcie płodności, teratogenności, toksyczności rozwojowej oraz genotoksyczności. Dane te są kluczowe dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa topiramatu i zrozumienia potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem u ludzi.¹

Wpływ na płodność

W nieklinicznych badaniach wpływu topiramatu na rozród nie zaobserwowano toksycznego działania na płodność samców i samic szczurów nawet przy dawkach wynoszących 100 mg/kg masy ciała na dobę, pomimo występowania objawów toksyczności u matek i ojców już przy dawce 8 mg/kg masy ciała na dobę.²

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały, że topiramat wykazuje działanie teratogenne u wszystkich badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki).³

Teratogenność u myszy

U myszy podawanie topiramatu w wysokiej dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę powodowało zmniejszenie masy płodu oraz hamowało proces kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym występowaniu objawów toksyczności u matek. Zwiększoną całkowitą liczbę wad wrodzonych płodu myszy zaobserwowano we wszystkich badanych grupach otrzymujących produkt w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę.⁴

Teratogenność u szczurów

U szczurów obserwowano dawkozależną toksyczność u matki i zarodka/płodu (zmniejszona masa ciała płodu i/lub hamowanie procesu kostnienia szkieletu) już przy dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę. Przy dawkach równych lub większych niż 400 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono dodatkowo działanie teratogenne manifestujące się głównie deformacjami palców i kończyn.⁵

Teratogenność u królików

W przypadku królików wykazano zależność między dawkowaniem a toksycznością występującą u matki przy dawkach do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Przy dawkach do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u płodu/zarodka, która manifestowała się zwiększoną śmiertelnością. Po podaniu dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono efekt teratogenny w postaci deformacji żeber i kręgosłupa.⁶

Warto zaznaczyć, że zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne było podobne do występującego po zastosowaniu inhibitorów anhydrazy węglanowej. Co istotne, dla tej grupy leków nie wykazano związanych z tym mechanizmem deformacji płodu u ludzi.⁷

Wpływ na rozwój potomstwa

Badania wykazały, że topiramat wpływa na wzrost potomstwa. Obserwowano zmniejszoną wagę urodzeniową oraz zmniejszony przyrost masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem matki, która otrzymywała topiramat w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. Potwierdzono również, że u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.⁸

Wpływ na rozwój młodych szczurów

Topiramat podawany doustnie młodym szczurom w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę podczas całego okresu rozwoju (okres niemowlęcy, dzieciństwo, wiek dojrzewania) wywoływał u dorastających szczurów podobne działanie toksyczne, jak u dorosłych osobników. Obserwowano:

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmów skojarzone z zahamowaniem zwiększenia masy ciała
• Hipertrofię centralnej części zrazików wątrobowych

Nie wykazano natomiast istotnego wpływu topiramatu na:

• Wzrost kości długich (kości piszczelowej)
• Gęstość mineralną kości udowej
• Przedwczesne odstawienie od piersi
• Rozwój reprodukcyjny
• Zmiany neurologiczne (włącznie z wpływem na pamięć i procesy uczenia się)
• Krycie
• Płodność
• Parametry histerotomii

⁹

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono serię badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność topiramatu. Na podstawie tych badań stwierdzono, że topiramat nie wykazuje potencjału genotoksycznego.¹⁰

Zestawienie danych przedklinicznych