Wpływ topiramatu na płodność, ciążę i laktację

Lekarze prowadzący leczenie topiramatem (Topamax) u kobiet w wieku rozrodczym powinni posiadać szczegółową wiedzę na temat wpływu tego leku na płodność, przebieg ciąży oraz możliwość karmienia piersią. Poniższe informacje stanowią kompendium wiedzy w tym zakresie, które powinno być przekazane pacjentkom przez lekarza prowadzącego terapię.¹

Kwestie ogólne dotyczące padaczki i leków przeciwpadaczkowych (LPP)

W rozmowie z pacjentkami w wieku rozrodczym, szczególnie tymi planującymi ciążę i będącymi w ciąży, należy przeprowadzić specjalistyczną konsultację dotyczącą potencjalnych zagrożeń dla płodu. Zagrożenia te wynikają zarówno z samych napadów padaczkowych, jak i ze stosowania leków przeciwpadaczkowych (LPP).²

Podczas planowania ciąży konieczna jest weryfikacja dotychczasowego schematu terapeutycznego. Należy unikać nagłego odstawienia leków przeciwpadaczkowych u kobiet leczonych z powodu padaczki, ponieważ może to prowadzić do przełomowych napadów, które mogą mieć poważne następstwa zarówno dla matki, jak i rozwijającego się płodu.³

W miarę możliwości należy stosować monoterapię, gdyż leczenie skojarzone wieloma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z większym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych niż stosowanie pojedynczego preparatu, w zależności od rodzaju stosowanych LPP.⁴

Ryzyko teratogenne związane z topiramatem

Topiramat wykazuje działanie teratogenne, co zostało potwierdzone w badaniach na modelach zwierzęcych (myszy, szczury, króliki). U szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową, a badania kliniczne potwierdziły podobną zdolność u ludzi – stężenia leku w krwi pępowinowej i krwi matki są porównywalne.⁵

Dane kliniczne z rejestrów ciąż wykazują, że niemowlęta, które były narażone na działanie topiramatu w życiu płodowym, są obciążone zwiększonym ryzykiem wystąpienia:

Poważne wady wrodzone i zahamowanie wzrostu płodu

Ekspozycja na topiramat w pierwszym trymestrze ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych, szczególnie:⁶

• Rozszczepu wargi/podniebienia
• Spodziectwa
• Nieprawidłowości dotyczących różnych układów ciała

Północnoamerykański rejestr ciąż pacjentek leczonych LPP (The North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) wykazał około 3-krotnie większą częstość występowania poważnych wad wrodzonych (4,3%) w porównaniu z grupą referencyjną nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych (1,4%).⁷

Obserwacyjny rejestr populacyjny z krajów skandynawskich wskazuje na 2-3-krotnie większą częstość występowania poważnych wad wrodzonych (do 9,5%) w porównaniu z grupą referencyjną nieprzyjmującą LPP (3,0%).⁸

Dodatkowe dane wskazują na zwiększone ryzyko działania teratogennego związanego ze stosowaniem LPP w leczeniu skojarzonym w porównaniu z monoterapią. Ryzyko to jest zależne od dawki i dotyczy wszystkich stosowanych dawek topiramatu.⁹

Kobiety leczone topiramatem, które urodziły dziecko z wadą wrodzoną, mają zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych również w kolejnych ciążach podczas ekspozycji na topiramat.¹⁰

Wpływ na masę urodzeniową

U noworodków narażonych na topiramat w okresie płodowym obserwuje się:¹¹

• Większą częstość występowania niskiej masy urodzeniowej (poniżej 2500 gramów) w porównaniu z grupą referencyjną
• Zwiększoną częstość za małej masy ciała dziecka w stosunku do wieku ciążowego (SGA, definiowana jako masa urodzeniowa poniżej 10. percentyla skorygowana o wiek ciążowy, ze stratyfikacją według płci)¹²

W północnoamerykańskim rejestrze ciąż pacjentek leczonych LPP ryzyko wystąpienia SGA u dzieci kobiet otrzymujących topiramat wynosiło 18% w porównaniu z 5% u dzieci kobiet zdrowych i nieprzyjmujących LPP. Należy zaznaczyć, że nie określono długoterminowych następstw SGA.¹³

Zaburzenia neurorozwojowe

Dane z dwóch obserwacyjnych rejestrów populacyjnych z krajów skandynawskich sugerują, że u dzieci matek chorych na padaczkę i narażonych na topiramat w życiu płodowym częstość występowania następujących zaburzeń może być 2-3 razy wyższa w porównaniu z dziećmi matek chorych na padaczkę nienarażonych na LPP:¹⁴

• Zaburzenia ze spektrum autyzmu
• Niepełnosprawność intelektualna
• Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD)

Wyniki te dotyczą blisko 300 dzieci matek chorych na padaczkę narażonych na topiramat w życiu płodowym. Warto jednak wspomnieć, że trzecie obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzone w USA nie wykazało zwiększonej skumulowanej częstości występowania tych powikłań do 8. roku życia u około 1000 dzieci matek chorych na padaczkę narażonych na topiramat w życiu płodowym w porównaniu z dziećmi matek chorych na padaczkę nienarażonych na LPP.¹⁵

Zalecenia dla wskazań w leczeniu padaczki

Topiramat jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego.¹⁶

Kobieta musi zostać wyczerpująco poinformowana i w pełni zrozumieć ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu w trakcie ciąży, włączając w to ryzyko związane z niekontrolowaną padaczką w ciąży.¹⁷

Lekarz powinien podjąć następujące działania:

1. Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, przed odstawieniem antykoncepcji należy podjąć działania zmierzające do zmiany leczenia na odpowiednie leczenie alternatywne.¹⁸
2. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania topiramatu, należy ją niezwłocznie skierować do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie topiramatem i rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne.¹⁹
3. Jeśli topiramat jest stosowany podczas ciąży, pacjentkę należy skierować do specjalisty w celu oceny i uzyskania porady dotyczącej narażonej ciąży. W okresie prenatalnym wymagane jest uważne monitorowanie.²⁰

Wskazanie w zapobieganiu migrenie

Topiramat jest bezwzględnie przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży w przypadku leczenia migreny.²¹

Zalecenia dla kobiet w wieku rozrodczym (wszystkie wskazania)

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji. Jedynym wyjątkiem jest kobieta chora na padaczkę, dla której nie ma odpowiedniej alternatywy terapeutycznej, ale która planuje ciążę i jest w pełni poinformowana o ryzyku stosowania topiramatu w trakcie ciąży.²²

Wymagania dotyczące antykoncepcji podczas stosowania topiramatu:

• Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie uzupełniające się formy antykoncepcji, w tym metodę barierową.²³
• Antykoncepcję należy stosować w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Topamax.

Przed włączeniem leczenia topiramatem u kobiet w wieku rozrodczym:

• Należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne.²⁴
• Należy wykonać test ciążowy.²⁵
• Pacjentka musi być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu w trakcie ciąży.²⁶
• Należy poinformować o potrzebie konsultacji specjalistycznej w przypadku planowania ciąży.
• Należy podkreślić konieczność niezwłocznego skontaktowania się ze specjalistą, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży podczas przyjmowania topiramatu.

W przypadku kobiet chorych na padaczkę należy dodatkowo uwzględnić w rozmowie ryzyko niekontrolowanej padaczki dla ciąży.²⁷

Karmienie piersią

Podczas konsultacji z matką karmiącą piersią, która przyjmuje topiramat, lekarz powinien przekazać następujące informacje:

• Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie topiramatu z mlekiem matki.²⁸
• Ograniczone obserwacje kliniczne wskazują, że topiramat jest w znacznym stopniu wydzielany do mleka ludzkiego.²⁹
• U noworodków lub niemowląt karmionych piersią przez matki otrzymujące lek obserwowano następujące objawy:³⁰
  • Biegunka
  • Senność
  • Drażliwość
  • Nieprawidłowy przyrost masy ciała

Biorąc pod uwagę powyższe informacje, lekarz powinien wspólnie z pacjentką podjąć decyzję, czy zaniechać karmienia piersią, czy przerwać terapię topiramatem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia topiramatem dla matki.³¹

Wpływ na płodność

Lekarze powinni poinformować pacjentów, że:

• Badania na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu topiramatu na płodność.³²
• Nie określono dotychczas wpływu topiramatu na płodność u ludzi.³³