Właściwości farmakodynamiczne topiramatu

Topiramat należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX11) i jest sklasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Substancja ta charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, który nie został jeszcze w pełni wyjaśniony, zarówno w odniesieniu do jego działania przeciwpadaczkowego, jak i zastosowania w profilaktyce migreny.¹

Mechanizm działania na poziomie neuronalnym

Badania elektrofizjologiczne i biochemiczne w hodowlach neuronalnych pozwoliły zidentyfikować trzy główne mechanizmy działania topiramatu, które mogą odpowiadać za jego działanie przeciwpadaczkowe:²

• Blokowanie kanałów sodowych zależnych od napięcia – topiramat blokuje potencjały czynnościowe wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów w sposób czasowo zależny, co świadczy o działaniu na kanały sodowe zależne od napięcia.³
• Modulacja receptorów GABA_A – topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABA_A oraz nasila zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Efekt ten wskazuje, że lek nasila hamujące działanie tego neuroprzekaźnika.⁴
• Antagonizowanie receptorów glutaminergicznych – topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kainowego/AMPA (kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego). Efekt ten jest zależny od stężenia w zakresie od 1 µM do 200 µM, przy czym minimalną aktywność obserwuje się przy stężeniach 1-10 µM. Nie wykazano natomiast widocznego wpływu na aktywność receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianu).⁵

Różnice w mechanizmie działania względem innych leków

Topiramat wykazuje odmienne cechy działania w porównaniu do innych leków przeciwpadaczkowych:

• W odróżnieniu od benzodiazepin, działanie topiramatu na receptory GABA_A nie jest blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin), co sugeruje, że lek może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABA_A.⁶
• W przeciwieństwie do barbituranów, topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów jonowych, co stanowi istotną różnicę w sposobie modulacji receptorów GABA_A.⁷

Oprócz głównych mechanizmów działania, topiramat wykazuje również właściwości inhibitora niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, jednakże jego działanie w tym zakresie jest znacznie słabsze niż w przypadku acetazolamidu, znanego inhibitora anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny najprawdopodobniej nie stanowi głównego mechanizmu odpowiedzialnego za aktywność przeciwpadaczkową topiramatu.⁸

Badania przedkliniczne działania przeciwdrgawkowego

W badaniach na modelach zwierzęcych topiramat wykazywał szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego:⁹

• Skuteczne działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i myszy w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny
• Efektywność w modelach spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi i napadami podobnymi do napadów absence
• Działanie przeciwdrgawkowe w przypadku drgawek tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego lub ogólnym niedotlenieniem
• Jedynie nieznaczne blokowanie drgawek klonicznych wywołanych przez pentetrazol (antagonistę receptora GABA_A)

Interakcje farmakodynamiczne z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że skojarzone stosowanie topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi może prowadzić do wzmocnionego efektu terapeutycznego:¹⁰

• Działanie synergistyczne – obserwowane podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Działanie addycyjne – stwierdzane przy skojarzeniu topiramatu z fenytoiną

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej nie zaobserwowano korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego efektem klinicznym. Nie stwierdzono również rozwoju tolerancji na topiramat u ludzi.¹¹

Badania kliniczne topiramatu

Efektywność w napadach typu absence

Przeprowadzono dwa małe jednoramienne badania kliniczne oceniające skuteczność topiramatu w leczeniu napadów typu absence u dzieci w wieku 4-11 lat:¹²

• Badanie CAPSS-326 – obejmowało 5 pacjentów, przy maksymalnej dawce nieprzekraczającej 9 mg/kg/dobę lub 400 mg/dobę
• Badanie TOPAMAT-ABS-001 – objęło 12 pacjentów, przy dawkowaniu dochodzącym do około 12 mg/kg

Oba badania zostały przedwcześnie przerwane ze względu na brak odpowiedzi na leczenie. Z uwagi na niewielką liczebność grup i brak wystarczających danych, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania topiramatu w napadach typu absence u dzieci.¹³

Monoterapia u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznaną padaczką

W ramach oceny wpływu topiramatu na wzrost, rozwój i mineralizację kości u dzieci i młodzieży przeprowadzono roczne, otwarte badanie porównujące stosowanie topiramatu z lewetyracetamem u pacjentów w wieku od 6 do 15 lat z niedawnym lub nowym wystąpieniem padaczki.¹⁴

Badanie objęło 63 pacjentów, w tym 28 osób w grupie otrzymującej topiramat. Wyniki badania wykazały:¹⁵

• Stały wzrost obserwowano w obu grupach pacjentów poddanych leczeniu
• W grupie otrzymującej topiramat stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała oraz gęstości mineralnej kości w porównaniu z grupą lewetyracetamu
• Podobną tendencję zaobserwowano również w odniesieniu do wzrostu i szybkości wzrostu, jednak różnice te nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej
• Obserwowane zmiany związane ze wzrostem nie były istotne klinicznie i nie stanowiły przyczyny ograniczenia leczenia

Należy zaznaczyć, że w interpretacji wyników badania nie można wykluczyć wpływu innych czynników zakłócających.¹⁶