Właściwości farmakokinetyczne topiramatu

Topiramat, substancja czynna produktu leczniczego Topamax, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Wyróżnia go długi okres półtrwania, liniowa farmakokinetyka, wydalanie głównie przez nerki, brak znaczącego wiązania z białkami osocza oraz brak klinicznie aktywnych metabolitów. Lek nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących, co wpływa korzystnie na profile interakcji lekowych. Istotną zaletą terapii topiramatem jest brak konieczności rutynowego monitorowania jego stężenia w osoczu, ponieważ nie stwierdzono wyraźnej zależności między stężeniem topiramatu w osoczu a skutecznością terapeutyczną i częstością działań niepożądanych.¹

Tabletki powlekane i kapsułki twarde zawierające topiramat są biorównoważne, co oznacza, że obie te postaci farmaceutyczne dostarczają równoważnych ilości substancji czynnej do krwiobiegu.²

Wchłanianie

Topiramat charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym dawki 100 mg topiramatu zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosiło 1,5 µg/ml i było osiągane w ciągu 2 do 3 godzin (T_max). Badania radioaktywności moczu wykazały, że średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu 100 mg topiramatu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C wynosił co najmniej 81%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu nie wpływa znacząco na dostępność biologiczną topiramatu, co umożliwia jego stosowanie niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Wiązanie topiramatu z białkami osocza mieści się w zakresie od 13% do 17%, co jest wartością stosunkowo niewielką. Stwierdzono występowanie słabych miejsc wiązania topiramatu na/w erytrocytach, które ulegają wysyceniu przy stężeniach leku w osoczu przekraczających 4 µg/ml in vitro. Objętość dystrybucji topiramatu wykazuje zależność odwrotnie proporcjonalną do dawki – średnia względna objętość dystrybucji waha się od 0,80 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 100 do 1200 mg. Istotnym klinicznie aspektem jest zależność objętości dystrybucji od płci pacjenta – u kobiet wartość ta jest około 50% mniejsza niż u mężczyzn. Różnica ta wynika z większej procentowej zawartości tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet, jednak nie ma ona istotnych następstw klinicznych.⁴

Metabolizm

Topiramat nie podlega intensywnemu metabolizmowi u zdrowych ochotników – około 20% dawki ulega biotransformacji. Natomiast u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy metabolizujące leki, stopień metabolizmu topiramatu może wzrastać do 50%. Z osocza, moczu i kału wyizolowano i zidentyfikowano 6 metabolitów topiramatu, które powstają w wyniku procesów hydroksylacji, hydrolizy lub sprzęgania z kwasem glukuronowym. Każdy z tych metabolitów występuje w stosunkowo niewielkiej ilości – mniejszej niż 3% całkowitej aktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu topiramatu znakowanego ¹⁴C. Badania dwóch metabolitów o strukturze bardzo zbliżonej do związku macierzystego wykazały, że wykazują one słabe działanie przeciwpadaczkowe lub w ogóle nie posiadają takiego działania.⁵

Eliminacja

Główną drogą eliminacji topiramatu i jego metabolitów u ludzi jest wydalanie nerkowe, które odpowiada za co najmniej 81% podanej dawki. Badania z użyciem topiramatu znakowanego izotopem ¹⁴C wykazały, że około 66% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej w ciągu pierwszych 4 dni. Klirens nerkowy topiramatu stosowanego w dawkach 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę wynosił odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. Istnieją dowody świadczące o tym, że topiramat podlega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Potwierdzają to badania na szczurach, u których równoczesne podawanie topiramatu i probenecydu prowadziło do zwiększenia nerkowego klirensu topiramatu. Po podaniu doustnym, klirens osoczowy u ludzi wynosi około 20 do 30 ml/min.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Topiramat wykazuje stosunkowo niewielką zmienność międzyosobniczą w zakresie osiąganych stężeń w osoczu, co przekłada się na dobrą przewidywalność jego właściwości farmakokinetycznych. Farmakokinetyka topiramatu ma charakter liniowy, co potwierdzono w badaniach po podaniu doustnym dawek jednorazowych w zakresie od 100 do 400 mg zdrowym ochotnikom. W tych przypadkach klirens nerkowy pozostawał stały, natomiast pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) zwiększało się proporcjonalnie do dawki. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny w osoczu uzyskiwano po 4 do 8 dniach leczenia. U zdrowych ochotników, po wielokrotnym podawaniu doustnym dawki 100 mg topiramatu dwa razy na dobę, średnia wartość C_max wynosiła 6,76 µg/ml. Okres półtrwania topiramatu po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg dwa razy na dobę wynosił średnio około 21 godzin.⁷

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Przy równoczesnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobę z lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak fenytoina lub karbamazepina, obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu. Jest to istotna informacja kliniczna, którą należy uwzględnić przy łącznym stosowaniu tych leków.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤70 ml/min) obserwuje się zmniejszenie klirensu osoczowego i nerkowego topiramatu. W konsekwencji, przy podawaniu określonej dawki leku, u tych pacjentów stężenie topiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym może być wyższe niż u osób z prawidłową funkcją nerek. Dodatkowo, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek potrzebują więcej czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki. Ze względu na te zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zastosowanie połowy standardowej dawki początkowej i podtrzymującej.⁹

Pacjenci poddawani hemodializie

Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Wydłużony czas trwania zabiegu może prowadzić do obniżenia stężenia topiramatu poniżej poziomu wymaganego do utrzymania działania przeciwpadaczkowego. W związku z tym konieczne może być podanie dodatkowej dawki leku, aby uniknąć nagłych spadków stężenia topiramatu w osoczu w trakcie hemodializy. Przy modyfikacji dawkowania należy wziąć pod uwagę trzy kluczowe czynniki:

1. czas trwania dializy
2. szybkość klirensu systemu dializacyjnego
3. rzeczywisty klirens nerkowy topiramatu u danego pacjenta poddawanego dializie

¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze średnimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens osoczowy topiramatu jest zmniejszony o około 26%. Z tego powodu topiramat należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Klirens osoczowy topiramatu nie ulega zmianie u pacjentów w podeszłym wieku, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności nerek. Jest to istotna informacja kliniczna, wskazująca na brak konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na zaawansowany wiek pacjenta.¹²

Farmakokinetyka u dzieci

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat, podobnie jak u pacjentów dorosłych leczonych topiramatem w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ma charakter liniowy. Klirens leku u dzieci nie zależy od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Istotną różnicą jest fakt, że u dzieci klirens topiramatu jest większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy niż u dorosłych. W konsekwencji, dla tej samej dawki w przeliczeniu na kg masy ciała, stężenie topiramatu w osoczu może być niższe u dzieci w porównaniu z osobami dorosłymi. Podobnie jak u dorosłych, indukcja enzymów wątrobowych przez inne jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe skutkuje obniżeniem stężeń topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym.¹³