Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Topiramat (produkt leczniczy Topamax) wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków, w tym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, lekami kardiologicznymi, psychotropowymi oraz przeciwcukrzycowymi. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych interakcji wraz z ich konsekwencjami klinicznymi i zaleceniami dotyczącymi monitorowania pacjentów.¹

Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe

Topiramat w większości przypadków nie wpływa istotnie na stężenia innych leków przeciwpadaczkowych (LPP) w osoczu w stanie stacjonarnym. Dotyczy to takich leków jak fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, prymidon oraz lamotrygina. Wyjątek stanowią rzadkie przypadki, gdy dodanie topiramatu do terapii fenytoiną może powodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Przypuszcza się, że mechanizm tej interakcji związany jest z hamowaniem aktywności swoistej izoformy polimorficznego enzymu CYP2C19. Z tego powodu, u pacjentów leczonych fenytoiną, u których pojawiają się objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie stężenia tego leku.²

Badania nad interakcjami farmakokinetycznymi u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym w osoczu, po dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Podobnie, nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu podczas odstawiania lamotryginy lub po jej odstawieniu.³

Należy pamiętać, że topiramat jest inhibitorem enzymu CYP2C19, co może wpływać na metabolizm innych związków metabolizowanych przez ten enzym, takich jak diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil czy omeprazol.⁴

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramat

Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Jednoczesne podawanie, a także odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny u pacjentów leczonych topiramatem może powodować konieczność dostosowania dawki topiramatu. Dostosowanie to powinno być przeprowadzane stopniowo, w zależności od efektu klinicznego.⁵

W przeciwieństwie do fenytoiny i karbamazepiny, jednoczesne podawanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Topamax.⁶

Interakcje z innymi lekami

Interakcje z digoksyną

W badaniu z użyciem pojedynczej dawki stwierdzono, że pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC) zmniejszyło się o 12% wskutek jednoczesnego podania topiramatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało ustalone. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawia topiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.⁷

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

W badaniach interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi wykazano, że topiramat może wpływać na skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Stwierdzono, że topiramat w dawkach od 200 do 800 mg na dobę powodował statystycznie istotne zmniejszenie ekspozycji na etynyloestradiol (EE) – składnik produktów antykoncepcyjnych. Zmniejszenie to wynosiło 18% przy dawce 200 mg, 21% przy dawce 400 mg i 30% przy dawce 800 mg topiramatu na dobę. Natomiast w przypadku noretyndronu (NET) nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji.⁸

Ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności antykoncepcji oraz nasilenia krwawienia międzymiesiączkowego, pacjentki stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym wraz z topiramatem powinny zgłaszać wszelkie zmiany dotyczące krwawień. Skuteczność antykoncepcyjna może być zmniejszona nawet gdy brak krwawienia międzymiesiączkowego. Kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić stosowanie również mechanicznej metody antykoncepcji.⁹

Interakcje z litem

U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie układowej ekspozycji na lit (wartości AUC o 18%) podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. Natomiast u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę farmakokinetyka litu była niezmieniona, jednak po zwiększeniu dawki topiramatu do 600 mg na dobę obserwowano zwiększenie układowej ekspozycji na lit (wartości AUC o 26%). Z tego powodu, w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków, należy monitorować stężenie litu we krwi.¹⁰

Interakcje z rysperydonem

Badania interakcji wykazały, że podczas jednoczesnego stosowania rysperydonu (1-6 mg na dobę) z topiramatem w dawkach 250 i 400 mg na dobę, następowało zmniejszenie układowej ekspozycji na rysperydon (odpowiednio o 16% i 33% AUC w stanie stacjonarnym). Jednakże różnice w wartości AUC dla całej cząsteczki aktywnej pomiędzy leczeniem samym rysperydonem a leczeniem skojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całej aktywnej frakcji (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) i brak zmian farmakokinetyki samego 9-hydroksyrysperydonu.¹¹

Po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem znacznie częściej zgłaszano działania niepożądane (90%) niż przed włączeniem topiramatu (54%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: senność (27% vs 12%), zaburzenia czucia (22% vs 0%) oraz nudności (18% vs 9%).¹²

Interakcje z hydrochlorotiazydem

W badaniach interakcji stwierdzono, że po dodaniu hydrochlorotiazydu (HCTZ, stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę) do leczenia topiramatem (96 mg co 12 godzin), maksymalne stężenie (Cₘₐₓ) topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane. Dodanie HCTZ do terapii topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu. Parametry farmakokinetyczne HCTZ w stanie stacjonarnym nie zmieniły się istotnie w trakcie równoczesnego podawania topiramatu.¹³

Badania laboratoryjne wskazały także na zmniejszenie stężenia potasu w surowicy w następstwie podania topiramatu lub HCTZ, które było większe wówczas, gdy HCTZ i topiramat stosowano jednocześnie.¹⁴

Interakcje z lekami przeciwcukrzycowymi

Topiramat wchodzi w interakcje z różnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z metforminą, pioglitazonem i glibenklamidem.

W przypadku metforminy, po jednoczesnym podaniu z topiramatem, obserwowano zwiększenie Cₘₐₓ metforminy o 18% oraz zwiększenie AUC₀₋₁₂h o 25%, a także zmniejszenie klirensu leku (CL/F) o 20%. Jednocześnie podanie metforminy zmniejsza klirens topiramatu, choć nie jest znany dokładny zakres tych zmian.¹⁵

U pacjentów leczonych metforminą, gdy topiramat jest dodawany lub wycofywany z terapii, zaleca się szczególnie staranne monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy.¹⁶

W przypadku pioglitazonu zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUC dla pioglitazonu oraz zmniejszenie o 13% i 16%, odpowiednio, wartości Cₘₐₓ i AUC w odniesieniu do aktywnego hydroksymetabolitu, a także znaczące zmniejszenie o 60% wartości Cₘₐₓ i AUC w odniesieniu do aktywnego ketometabolitu. Podczas dodawania topiramatu do leczenia pioglitazonem lub pioglitazonu do leczenia topiramatem, należy zachować szczególną ostrożność podczas rutynowego monitorowania pacjentów, w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.¹⁷

W badaniu dotyczącym interakcji glibenklamidu (5 mg na dobę) z topiramatem (150 mg na dobę) u pacjentów z cukrzycą typu 2 stwierdzono zmniejszenie wartości AUC₂₄ glibenklamidu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także uległa zmniejszeniu – odpowiednio, o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie była zmieniona podczas jednoczesnego podawania glibenklamidu.¹⁸

W przypadku dodania topiramatu do terapii glibenklamidem lub glibenklamidu do leczenia topiramatem należy zwrócić szczególną uwagę na rutynową obserwację pacjentów w kierunku odpowiedniej kontroli cukrzycy.¹⁹

Interakcje z kwasem walproinowym

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym może prowadzić do zwiększenia stężenia amoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii, nawet u pacjentów, którzy wcześniej dobrze tolerowali monoterapię każdym z tych leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków. Ta interakcja nie wynika z mechanizmów farmakokinetycznych.²⁰

Podczas skojarzonego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego zgłaszano również hipotermię, określaną jako niezamierzone zmniejszenie podstawowej temperatury ciała do <35°C, zarówno z współistniejącą hiperamonemią jak i bez niej. To działanie niepożądane może wystąpić podczas rozpoczynania leczenia topiramatem lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu.²¹

Interakcje z warfaryną

U pacjentów leczonych topiramatem w skojarzeniu z warfaryną stwierdzano zmniejszenie czasu protrombinowego/międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR). Z tego powodu zaleca się regularną kontrolę INR u pacjentów stosujących jednocześnie topiramat i warfarynę.²²

Interakcje z innymi lekami – specyficzne

Topiramat był badany również pod kątem interakcji z wieloma innymi lekami. Poniżej przedstawiono zestawienie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących farmakokinetycznych interakcji topiramatu:²³

• Amitryptylina: Obserwowano 20% zwiększenie wartości Cₘₐₓ i AUC dla metabolitu nortryptyliny. Nie badano wpływu na stężenie topiramatu.²⁴
• Dihydroergotamina (podanie doustne i podskórne): Nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce.²⁵
• Haloperydol: Obserwowano 31% zwiększenie wartości AUC dla zmniejszonej ilości metabolitu.²⁶
• Propranolol: Stwierdzono 17% zwiększenie wartości Cₘₐₓ dla 4-OH-propranololu przy dawce topiramatu 50 mg co 12 godzin oraz 9-16% zwiększenie wartości Cₘₐₓ i 9-17% zwiększenie wartości AUC dla propranololu (przy dawkach 40 i 80 mg co 12 godzin).²⁷
• Sumatryptan (podanie doustne i podskórne): Nie obserwowano zmian w farmakokinetyce.²⁸
• Pizotifen: Nie obserwowano zmian w farmakokinetyce.²⁹
• Diltiazem: Zaobserwowano 25% zmniejszenie wartości AUC dla diltiazemu i 18% obniżenie wartości dla deacetylodiltiazemu (DEA), podczas gdy nie stwierdzono zmian dla N-demetylodiltiazemu (DEM).³⁰
• Wenlafaksyna: Stwierdzono 16% zwiększenie wartości AUC.³¹
• Flunaryzyna: Zaobserwowano zwiększenie wartości AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii, co może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.³²

Interakcje topiramatu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie topiramatu i alkoholu etylowego nie było przedmiotem szczegółowych badań klinicznych. Jednak ze względu na potencjalne działanie hamujące ośrodkowy układ nerwowy (OUN) zarówno topiramatu, jak i alkoholu, ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.³³

Połączenie topiramatu z alkoholem może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych związanych z układem nerwowym, takich jak:

• Wzmożona sedacja i senność
• Zaburzenia koordynacji ruchowej
• Upośledzenie funkcji poznawczych
• Zawroty głowy
• Pogorszenie zdolności koncentracji

Dodatkowo, u pacjentów leczonych topiramatem, spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych charakterystycznych dla topiramatu, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych czy parestezje. Dlatego pacjenci leczeni topiramatem powinni całkowicie unikać spożywania alkoholu.

Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Dlatego podczas leczenia topiramatem należy unikać stosowania takich preparatów, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko powstawania kamieni nerkowych.³⁴

Interakcje z roślinnymi produktami leczniczymi

Zaobserwowano zmniejszenie skuteczności topiramatu, spowodowane obniżeniem jego stężenia we krwi, podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających mechanizm tej interakcji, jednakże może ona być związana z indukcją enzymów wątrobowych przez składniki dziurawca.³⁵

Tabela interakcji topiramatu z innymi lekami

Objaśnienie symboli w tabeli:

• ↑ – zwiększenie
• ↓ – zmniejszenie
• ↔ – brak wpływu lub wpływ nieistotny klinicznie

Poziomy istotności interakcji określono według potencjalnych konsekwencji klinicznych oraz konieczności monitorowania pacjenta:

• Bardzo wysoki: interakcje zagrażające życiu, wymagające natychmiastowego działania
• Wysoki: interakcje mogące prowadzić do istotnych konsekwencji klinicznych, wymagające ścisłego monitorowania
• Średni: interakcje mogące wymagać dostosowania dawki lub dodatkowego monitorowania
• Niski: interakcje o niewielkim znaczeniu klinicznym

Wnioski praktyczne

Ze względu na liczne interakcje topiramatu z innymi lekami, podczas stosowania tego leku należy zachować szczególną ostrożność i pamiętać o następujących zasadach:

1. U pacjentów przyjmujących jednocześnie topiramat i inne leki przeciwpadaczkowe (szczególnie fenytoinę i karbamazepinę) należy monitorować stężenia leków i obserwować pacjenta pod kątem objawów toksyczności lub obniżonej skuteczności terapii.
2. Szczególnie niebezpieczne może być jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym ze względu na ryzyko hiperamonemii i encefalopatii.
3. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne wraz z topiramatem powinny dodatkowo stosować metody barierowe antykoncepcji.
4. Pacjenci leczeni topiramatem powinni całkowicie unikać spożywania alkoholu.
5. U pacjentów z cukrzycą leczonych doustnymi lekami hipoglikemizującymi należy starannie monitorować parametry kontroli glikemii podczas włączania lub odstawiania topiramatu.
6. U pacjentów leczonych warfaryną i topiramatem konieczne jest regularne monitorowanie INR.
7. Podczas stosowania topiramatu należy unikać jednoczesnego przyjmowania ziela dziurawca oraz innych środków zwiększających ryzyko kamicy nerkowej.

Pracownicy służby zdrowia powinni zawsze zbierać pełny wywiad lekowy przed przepisaniem topiramatu i informować pacjentów o potencjalnych interakcjach oraz sposobach ich monitorowania i zapobiegania.³⁶