Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Topiramat, substancja czynna produktu Topamax, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej podczas prowadzenia terapii skojarzonej. Znajomość poniższych interakcji jest niezbędna do zapewnienia skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa pacjenta.¹

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Topiramat włączony do terapii jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) zwykle nie wpływa na stężenia tych leków w osoczu w stanie stacjonarnym. Należy jednak zwrócić uwagę na kilka wyjątków:²

• U niektórych pacjentów dodanie Topamaxu do leczenia fenytoiną może sporadycznie powodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, prawdopodobnie wskutek hamowania aktywności CYP2C19. U pacjentów leczonych fenytoiną, u których występują objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie jej stężenia.³
• Dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym przy dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę.⁴

Z drugiej strony, leki przeciwpadaczkowe mogą wpływać na farmakokinetykę topiramatu:⁵

• Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki Topamaxu podczas jednoczesnego podawania lub odstawiania tych leków.⁶
• Jednoczesne podawanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu, więc nie jest konieczne dostosowanie dawki Topamaxu.⁷

Mechanizmy interakcji

Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP2C19, więc może wpływać na metabolizm innych leków metabolizowanych przez ten enzym, takich jak:⁸

• Diazepam
• Imipramina
• Moklobemid
• Proguanil
• Omeprazol

Interakcje z digoksyną

W badaniu z użyciem pojedynczej dawki stwierdzono, że pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC) zmniejszyło się o 12% wskutek jednoczesnego podania Topamaxu. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawia Topamax, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.⁹

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie Topamaxu z alkoholem nie było przedmiotem szczegółowych badań klinicznych, jednak istnieją ważne zalecenia dotyczące tej kombinacji. Nie zaleca się stosowania Topamaxu jednocześnie z alkoholem, ponieważ zarówno topiramat, jak i alkohol działają hamująco na ośrodkowy układ nerwowy.¹⁰

Równoczesne stosowanie może prowadzić do:

• Nasilenia działania sedatywnego
• Zwiększonego upośledzenia funkcji poznawczych
• Pogorszenia koordynacji psychoruchowej
• Zwiększonego ryzyka wystąpienia zawrotów głowy i senności

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności unikania spożywania alkoholu podczas leczenia topiramatem, aby zapobiec potencjalnemu sumowaniu się działań depresyjnych na OUN.

Interakcje z lekami działającymi depresyjnie na OUN

Podobnie jak w przypadku alkoholu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania Topamaxu z innymi lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (np. benzodiazepiny, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe o działaniu sedatywnym).¹¹

Interakcje z dziurawcem zwyczajnym

Podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z produktami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) obserwowano zmniejszenie skuteczności topiramatu w wyniku obniżenia jego stężenia we krwi. Mechanizm ten prawdopodobnie związany jest z indukcją enzymów wątrobowych przez składniki dziurawca.¹²

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ topiramatu na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest złożony i zależy od dawki:¹³

• Dawki 50-200 mg/dobę nie powodują istotnych zmian w ekspozycji na etynyloestradiol (EE) u zdrowych ochotniczek¹⁴
• Dawki 200-800 mg/dobę powodują zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE (o 18%, 21% i 30% przy dawkach 200, 400 i 800 mg/dobę) u pacjentek z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy¹⁵
• Topiramat (50-800 mg/dobę) nie wpływa istotnie na ekspozycję na noretyndron (NET)¹⁶

U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym z Topamaxem należy wziąć pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności antykoncepcji i nasilenie krwawienia międzymiesiączkowego. Kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne zaleca się stosowanie również mechanicznej metody antykoncepcji.¹⁷

Interakcje z litem

Topiramat może wpływać na układową ekspozycję na lit:¹⁸

• U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (o 18%) wartości AUC litu podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg/dobę
• U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi przy dawce topiramatu 200 mg/dobę farmakokinetyka litu pozostaje niezmieniona
• Przy dawkach topiramatu do 600 mg/dobę obserwowano zwiększenie układowej ekspozycji na lit (AUC o 26%)

W przypadku jednoczesnego stosowania topiramatu z litem należy monitorować stężenie litu we krwi.¹⁹

Interakcje z hydrochlorotiazydem (HCTZ)

Jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu (25 mg/dobę) i topiramatu (96 mg co 12 godzin) powoduje:²⁰

• Zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) topiramatu o 27%
• Zwiększenie wartości AUC topiramatu o 29%

Dodanie HCTZ do terapii topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu. Parametry farmakokinetyczne HCTZ w stanie stacjonarnym nie zmieniają się istotnie podczas równoczesnego podawania topiramatu.²¹

Badania laboratoryjne wskazują na zmniejszenie stężenia potasu w surowicy po podaniu topiramatu lub HCTZ, które jest większe przy jednoczesnym stosowaniu obu leków.²²

Interakcje z lekami przeciwcukrzycowymi

Metformina: Podczas jednoczesnego stosowania metforminy i topiramatu zaobserwowano:²³

• Zwiększenie średniego maksymalnego stężenia (Cmax) metforminy o 18%
• Zwiększenie wartości AUC metforminy o 25%
• Zmniejszenie klirensu metforminy o 20%

Topiramat nie wpływa na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) metforminy. Z drugiej strony, podczas podawania topiramatu z metforminą, klirens topiramatu ulega zmniejszeniu. Należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy u pacjentów leczonych metforminą przy dodawaniu lub odstawianiu Topamaxu.²⁴

Pioglitazon: Podczas jednoczesnego stosowania topiramatu i pioglitazonu zaobserwowano:²⁵

• Zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUC dla pioglitazonu (bez zmian wartości Cmax)
• Zmniejszenie o 13% i 16% wartości Cmax i AUC dla aktywnego hydroksymetabolitu
• Zmniejszenie o 60% wartości Cmax i AUC dla aktywnego ketometabolitu

Przy jednoczesnym stosowaniu Topamaxu i pioglitazonu należy zachować szczególną ostrożność podczas rutynowego monitorowania pacjentów w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.²⁶

Glibenklamid: U pacjentów z cukrzycą typu 2 jednoczesne stosowanie topiramatu (150 mg/dobę) z glibenklamidem (5 mg/dobę) powoduje:²⁷

• Zmniejszenie wartości AUC glibenklamidu o 25%
• Zmniejszenie układowej ekspozycji na aktywne metabolity: 4-trans-hydroksygliburyd (M1) o 13% i 3-cis-hydroksygliburyd (M2) o 15%

Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie ulega zmianie podczas jednoczesnego podawania glibenklamidu. W przypadku dodania topiramatu do terapii glibenklamidem lub glibenklamidu do leczenia topiramatem, należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolę cukrzycy.²⁸

Interakcje zwiększające ryzyko kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania Topamaxu należy unikać stosowania takich środków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko powstawania kamieni nerkowych.²⁹

Interakcje z kwasem walproinowym

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym może wiązać się z:³⁰

• Zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy wcześniej tolerowali monoterapię każdym z tych leków
• Hipotermią, definiowaną jako niezamierzone zmniejszenie podstawowej temperatury ciała do <35°C, zarówno ze współistniejącą hiperamonemią, jak i bez hiperamonemii³¹

To działanie niepożądane może wystąpić przy rozpoczynaniu leczenia topiramatem lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu. W większości przypadków wystąpienie objawów powodowało przerwanie stosowania jednego z leków.³²

Interakcje z warfaryną

U pacjentów leczonych topiramatem w skojarzeniu z warfaryną stwierdzano zmniejszenie czasu protrombinowego/międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR). Dlatego należy regularnie monitorować INR u pacjentów leczonych jednocześnie topiramatem i warfaryną.³³

Tabela interakcji lekowych z topiramatem

Objaśnienia:³⁴

• ↑ = zwiększenie stężenia w osoczu
• ↓ = zmniejszenie stężenia w osoczu
• ↔ = brak istotnego wpływu (zmiana ≤15%)

Badania dodatkowych interakcji farmakokinetycznych

Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny potencjalnych interakcji farmakokinetycznych między topiramatem a innymi lekami. Poza wymienionymi wcześniej interakcjami, w badaniach stwierdzono:³⁵

• Dihydroergotamina (doustna i podskórna) – brak istotnych interakcji z topiramatem
• Haloperydol – brak wpływu na stężenie haloperydolu; topiramat powoduje 31% zwiększenie wartości AUC dla nieoznaczonego metabolitu haloperydolu
• Propranolol – 17% zwiększenie stężenia maksymalnego dla metabolitu 4-OH-propranololu przy dawce topiramatu 50 mg co 12 godzin; propranolol w dawkach 40 i 80 mg co 12 godzin powoduje zwiększenie Cmax topiramatu o 9% i 16% oraz AUC o 9% i 17%
• Sumatryptan (doustny i podskórny) – brak istotnych interakcji z topiramatem
• Pizotifen – brak istotnych interakcji (nie badano)