Właściwości farmakodynamiczne

Topiramat, substancja czynna produktu leczniczego Topamax, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe) i jest oznaczony kodem ATC: N03AX11. Pod względem chemicznym topiramat klasyfikowany jest jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Mimo prowadzonych licznych badań, dokładny mechanizm działania topiramatu w leczeniu padaczki i profilaktyce migreny nie został w pełni poznany.¹

Mechanizm działania

Na podstawie badań elektrofizjologicznych i biochemicznych prowadzonych w hodowli neuronów zidentyfikowano trzy główne właściwości topiramatu, które mogą odpowiadać za jego działanie przeciwpadaczkowe:²

• Blokowanie kanałów sodowych zależnych od napięcia – Topiramat blokuje potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów w sposób czasowo zależny.³
• Modulacja receptorów GABA_A – Topiramat zwiększa częstość aktywacji receptorów GABA_A przez kwas γ-aminomasłowy (GABA) oraz wzmacnia zdolność GABA do indukcji przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Efekt ten wskazuje, że topiramat nasila hamujące działanie tego neuroprzekaźnika. Co istotne, działanie to nie jest blokowane przez flumazenil (antagonista benzodiazepin), a topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów, co odróżnia go od barbituranów modulujących receptory GABA_A. Profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacząco od benzodiazepin, co może wskazywać, że topiramat moduluje czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABA_A.⁴
• Antagonizm wobec receptorów glutaminianowych – Topiramat wykazuje działanie antagonistyczne wobec kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kainowego/AMPA (kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego). Efekt ten jest zależny od stężenia w zakresie od 1 µM do 200 µM, przy czym minimalna aktywność występuje przy stężeniach od 1 µM do 10 µM. Równocześnie topiramat nie wykazuje widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA.⁵

Dodatkowo topiramat wykazuje działanie hamujące wobec niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, choć jest znacznie słabszym inhibitorem niż acetazolamid (znany inhibitor anhydrazy węglanowej). Prawdopodobnie ten efekt farmakologiczny nie stanowi głównego składnika aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.⁶

Badania przedkliniczne

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych topiramat wykazywał potencjał przeciwdrgawkowy w różnych warunkach eksperymentalnych:⁷

• Działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i myszy w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny
• Skuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym:
  • W przypadku spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
  • W napadach podobnych do napadów absence
  • W drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego
  • W drgawkach wywołanych ogólnym niedotlenieniem
• Niewielka blokada drgawek klonicznych wywołanych przez pentetrazol (antagonista receptora GABA_A)

Interakcje farmakodynamiczne

Badania na myszach wykazały, że jednoczesne podawanie topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi może mieć różny charakter interakcji:⁸

• Synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe – występuje przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Działanie addycyjne – obserwowane przy skojarzeniu topiramatu z fenytoiną

W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego działaniem klinicznym. Istotnym aspektem farmakodynamiki topiramatu jest brak rozwoju tolerancji na lek u ludzi.⁹

Badania kliniczne

Napady typu „absence”

Przeprowadzono dwa małe jednoramienne badania u dzieci w wieku 4-11 lat (CAPSS-326 i TOPAMAT-ABS-001) dotyczące skuteczności topiramatu w leczeniu napadów typu absence. Pierwsze badanie obejmowało 5 dzieci, a drugie 12 dzieci, jednak oba zostały wcześniej przerwane z powodu braku odpowiedzi na leczenie. W badaniu TOPAMAT-ABS-001 stosowano dawki do około 12 mg/kg, natomiast w badaniu CAPSS-326 dawki nie przekraczały 9 mg/kg/dobę lub 400 mg/dobę. Na podstawie tych badań nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa topiramatu w tej grupie pacjentów.¹⁰

Monoterapia u pacjentów pediatrycznych z nowo zdiagnozowaną padaczką

Przeprowadzono trwające jeden rok, otwarte badanie porównawcze u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat z niedawnym lub nowym wystąpieniem padaczki. Badanie obejmowało 63 pacjentów, z czego 28 otrzymywało topiramat, a pozostali lewetyracetam. Głównym celem badania była ocena wpływu terapii na wzrost, rozwój i mineralizację kości. Zaobserwowano stały wzrost w obu grupach, jednak w grupie stosującej topiramat stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała i gęstości mineralnej kości w porównaniu z grupą lewetyracetamu. Podobną tendencję, choć nieistotną statystycznie, zaobserwowano również w przypadku wzrostu i szybkości wzrostu. Badacze ocenili, że zmiany związane ze wzrostem nie miały istotnego znaczenia klinicznego i nie ograniczały leczenia, jednak nie można wykluczyć wpływu innych czynników zakłócających.¹¹