Właściwości farmakokinetyczne propafenonu chlorowodorku

Propafenon chlorowodorek, substancja czynna leku Tonicard, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które należy uwzględnić przy planowaniu terapii. Poniższe opracowanie przedstawia szczegółowe informacje dotyczące procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym propafenon niemal całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie propafenonu chlorowodorku w osoczu występuje stosunkowo szybko – po upływie 2 do 3 godzin od przyjęcia leku. Istotnym aspektem farmakokinetyki tego związku jest fakt, że ulega on znacznemu metabolizmowi w wątrobie w ramach efektu pierwszego przejścia, w którym uczestniczy izoenzym CYP2D6. Prowadzi to do osiągnięcia stężenia wysycenia, co powoduje, że biodostępność bezwzględna propafenonu jest zależna zarówno od dawki, jak i zastosowanej postaci farmaceutycznej.²

Interesującym aspektem jest wpływ pokarmu na farmakokinetykę propafenonu. Badania wykazały, że chociaż pokarm zwiększał maksymalne stężenie w osoczu i biodostępność w przypadku pojedynczej dawki, to podczas wielokrotnego podawania zdrowym osobom nie obserwowano już znaczących zmian w biodostępności leku.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu propafenon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 1,9 do 3,0 l/kg masy ciała, co wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek. Stopień wiązania propafenonu z białkami osocza jest zależny od stężenia i wykazuje tendencję malejącą – od 97,3% przy stężeniu 0,25 μg/ml do 81,3% przy stężeniu 100 μg/ml.⁴

Metabolizm i eliminacja

Propafenon podlega genetycznie uwarunkowanym modelom metabolizmu, które można podzielić na dwie główne grupy:⁵

• Osoby szybko metabolizujące – stanowią ponad 90% pacjentów. U tych osób propafenon jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany, z okresem półtrwania wynoszącym od 2 do 10 godzin. Metabolizm prowadzi do powstania dwóch czynnych metabolitów:
  • 5-hydroksypropafenonu (powstającego przy udziale izoenzymu CYP2D6)
  • N-depropylopropafenonu (norpropafenonu), tworzącego się przy udziale zarówno CYP3A4, jak i CYP1A2
• Osoby wolno metabolizujące – stanowią mniej niż 10% pacjentów. U tych osób metabolizm propafenonu przebiega wolniej, ponieważ nie powstaje 5-hydroksy metabolit lub tworzy się on w minimalnej ilości. Szacowany okres półtrwania propafenonu w formie o natychmiastowym uwalnianiu (IR) wynosi u tych pacjentów od 10 do 32 godzin.

Klirens propafenonu mieści się w zakresie od 0,67 do 0,81 l/h/kg masy ciała.⁶

Ważnym aspektem farmakokinetyki propafenonu jest osiąganie stanu stacjonarnego po 3-4 dniach regularnego podawania. Z tego względu zalecany schemat dawkowania jest jednakowy dla wszystkich pacjentów, niezależnie od ich statusu metabolicznego.⁷

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Charakter farmakokinetyki propafenonu różni się w zależności od typu metabolizmu:⁸

• U pacjentów szybko metabolizujących – farmakokinetyka ma charakter nieliniowy, co wynika z wysycenia reakcji hydroksylacji, w której uczestniczy izoenzym CYP2D6
• U pacjentów wolno metabolizujących – farmakokinetyka ma charakter liniowy

Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza

Właściwości farmakokinetyczne propafenonu chlorowodorku cechują się znaczną zmiennością międzyosobniczą. Jest to związane głównie z efektem pierwszego przejścia oraz nieliniową farmakokinetyką leku u pacjentów szybko metabolizujących. Ze względu na znaczne różnice w stężeniu propafenonu we krwi, konieczne jest ostrożne indywidualne dobieranie dawki, ze szczególnym uwzględnieniem objawów klinicznych oraz zmian w zapisie EKG, które mogą świadczyć o toksyczności leku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek narażenie na propafenon charakteryzuje się dużą zmiennością, jednak nie różni się znacząco od narażenia obserwowanego u zdrowych, młodych pacjentów. Narażenie na aktywny metabolit 5-hydroksypropafenon jest podobne w obu grupach wiekowych, natomiast narażenie na glukuronidy propafenonu jest dwukrotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek narażenie na propafenon i jego aktywny metabolit 5-hydroksypropafenon jest podobne do tego obserwowanego u zdrowych osób w grupie kontrolnej. Istotną różnicą jest kumulacja metabolitów glukuronidowych u pacjentów z niewydolnością nerek. Z tego względu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania propafenonu chlorowodorku pacjentom z chorobami nerek.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby propafenon wykazuje zwiększoną biodostępność po podaniu doustnym oraz wydłużony okres półtrwania. W tej grupie pacjentów konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki leku.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka propafenonu w populacji pediatrycznej charakteryzuje się pewnymi odrębnościami:¹³

• Klirens propafenonu (pozorny) u niemowląt i dzieci od 3. dnia życia do 7,5 lat wykazuje duże wahania – od 0,13 do 2,98 l/h/kg masy ciała po podaniu zarówno dożylnym, jak i doustnym. Co istotne, nie zaobserwowano wyraźnego związku klirensu z wiekiem pacjenta.
• Stężenie w stanie stacjonarnym znormalizowanej dawki propafenonu podawanego doustnie u 47 dzieci w wieku od 1 dnia życia do 10,3 lat (mediana 2,2 miesiące) było o 45% wyższe u dzieci powyżej 1. roku życia w porównaniu do dzieci poniżej 1. roku życia.

Ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą w farmakokinetyce propafenonu u dzieci, monitorowanie zapisu EKG wydaje się bardziej właściwym podejściem przy dostosowywaniu dawki niż monitorowanie stężenia propafenonu w osoczu.¹⁴