Właściwości farmakokinetyczne
Tolutris 80 mg + 5 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Tolutris

Lek Tolutris zawiera trzy substancje czynne: telmisartan, amlodypinę oraz hydrochlorotiazyd. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie tych składników nie wpływa istotnie na farmakokinetykę poszczególnych substancji u zdrowych pacjentów.¹

Wchłanianie substancji czynnych

Telmisartan charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 0,5-1,5 godziny. Jego biodostępność całkowita jest zależna od dawki i wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Spożywanie pokarmu może nieznacznie zmniejszać biodostępność telmisartanu – pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6% po przyjęciu tabletki 40 mg i około 19% po dawce 160 mg. Warto jednak podkreślić, że po trzech godzinach od podania stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom niezależnie od tego, czy lek był przyjęty na czczo czy po posiłku. To niewielkie zmniejszenie wartości AUC nie wpływa istotnie na skuteczność terapeutyczną leku. Dodatkowo, podczas powtarzanego podawania telmisartan nie wykazuje istotnej kumulacji w osoczu.²

Amlodypina w dawkach terapeutycznych wykazuje dobrą absorpcję po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 6-12 godzinach od przyjęcia dawki. Biodostępność bezwzględna amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, biodostępność amlodypiny nie zmienia się pod wpływem pokarmu.³

Hydrochlorotiazyd zawarty w produkcie Tolutris osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1-3 godzinach od podania doustnego. Badania wydalania nerkowego hydrochlorotiazydu wskazują, że jego całkowita biodostępność wynosi około 60%.⁴

Dystrybucja substancji czynnych

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się głównie z albuminą oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe łączenie się substancji z tkankami organizmu.⁵

Amlodypina posiada objętość dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny znajdującej się w krążeniu ulega związaniu z białkami osocza.⁶

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁷

Metabolizm substancji czynnych

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez proces sprzęgania do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopowo ¹⁴C telmisartanu, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. Warto podkreślić, że w procesie metabolizmu telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁸

Amlodypina charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. ⁹

Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi w organizmie ludzkim.¹⁰

Eliminacja substancji czynnych

Telmisartan po podaniu dożylnym lub doustnym w formie znakowanej węglem ¹⁴C jest eliminowany głównie z kałem drogą wydalania żółciowego – ponad 97% podanej dawki. W moczu wykryto jedynie niewielkie ilości substancji. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym przekracza 1500 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi ponad 20 godzin.¹¹

Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, przekształcając się w nieczynne metabolity. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.¹²

Hydrochlorotiazyd jest wydalany prawie całkowicie w postaci niezmienionej z moczem. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min, a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin.¹³

Liniowość farmakokinetyki

Telmisartan wykazuje farmakokinetykę nieliniową w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg, ze wzrostem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Natomiast amlodypina i hydrochlorotiazyd charakteryzują się farmakokinetyką liniową.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie wykazuje różnic między osobami w podeszłym wieku a pacjentami poniżej 65 lat. W przypadku amlodypiny, czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u osób starszych i młodszych, natomiast klirens amlodypiny u osób w podeszłym wieku ma tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca obserwowano zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji, co było zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁵

Różnice związane z płcią

Stężenia telmisartanu w osoczu są zazwyczaj 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednak badania kliniczne nie wykazały istotnie wzmożonej reakcji na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania w zależności od płci. W przypadku hydrochlorotiazydu zaobserwowano tendencję do większego stężenia w osoczu u kobiet niż u mężczyzn, jednak ta różnica nie jest uznawana za istotną klinicznie.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie nerkowe telmisartanu nie wpływa istotnie na jego klirens. Na podstawie doświadczeń z pacjentami z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) ustalono, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u takich pacjentów. Ważne jest również, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W typowym badaniu przeprowadzonym u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu był wydłużony. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania eliminacji jest znacznie dłuższy i wynosi 34 godziny.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne telmisartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności do prawie 100%. Jednakże okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niezmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.

W przypadku amlodypiny dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące jej stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%.¹⁸

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne amlodypiny w populacji 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat). Pacjenci otrzymywali dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg raz lub dwa razy na dobę. Wyniki wykazały, że u dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio:

• U osób płci męskiej: 22,5 l/h (dzieci 6-12 lat) i 27,4 l/h (młodzież 13-17 lat)
• U osób płci żeńskiej: 16,4 l/h (dzieci 6-12 lat) i 21,3 l/h (młodzież 13-17 lat)

Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między poszczególnymi osobami. Dane dotyczące farmakokinetyki u dzieci poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁹