Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tolutris 80 mg + 5 mg + 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla produktu leczniczego Tolutris dostarczają istotnych informacji na temat poszczególnych składników aktywnych oraz ich interakcji. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące telmisartanu, hydrochlorotiazydu i amlodypiny, zarówno w odniesieniu do badań pojedynczych substancji, jak i ich kombinacji.¹

Badania interakcji telmisartanu i hydrochlorotiazydu

W badaniach przedklinicznych oceniających jednoczesne podawanie telmisartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, stosowano dawki powodujące ekspozycję porównywalną z klinicznymi dawkami terapeutycznymi. Wyniki wykazały, że połączenie tych substancji nie powodowało żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej zaobserwowane w przypadku podawania każdej z substancji oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne z tych badań nie wykazały istotnego znaczenia dla terapeutycznego zastosowania u ludzi.²

Dane toksykologiczne dotyczące telmisartanu

W badaniach przedklinicznych dotyczących telmisartanu, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę oraz antagonistów receptora angiotensyny II, zaobserwowano następujące zmiany:³

• Zmiany parametrów hematologicznych – obejmujące zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu⁴
• Zmiany hemodynamiczne nerek – zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi oraz kreatyniny⁵
• Zmiany w układzie renina-angiotensyna – zwiększenie aktywności reniny w osoczu⁶
• Zmiany w strukturze nerek – hipertrofia lub hiperplazja komórek aparatu przykłębuszkowego⁷
• Zmiany w przewodzie pokarmowym – uszkodzenia błony śluzowej żołądka⁸

W przypadku uszkodzeń przewodu pokarmowego wykazano, że można im zapobiegać poprzez doustne podawanie roztworów soli oraz przez izolowanie zwierząt w grupy. U psów zaobserwowano dodatkowo rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że te efekty są związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.⁹

Wpływ telmisartanu na rozwój płodu

Badania nie dostarczyły jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie telmisartanu, jednak po zastosowaniu dawek toksycznych obserwowano wpływ na rozwój noworodków, w tym zmniejszoną masę ciała oraz opóźniony czas otwarcia oczu.¹⁰

Genotoksyczność i rakotwórczość telmisartanu i hydrochlorotiazydu

W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu ani działania klastogennego. Nie stwierdzono również dowodów na działanie rakotwórcze telmisartanu u szczurów i myszy. Natomiast badania z hydrochlorotiazydem w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznaczne działanie genotoksyczne lub rakotwórcze.¹¹

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy po podaniu amlodypiny wykazały:¹²

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Powyższe efekty obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).¹³

W badaniach wpływu na płodność u szczurów nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg). Badania prowadzono u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem.¹⁴

W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:¹⁵

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Badania nad potencjałem rakotwórczym amlodypiny przeprowadzono u szczurów i myszy, którym podawano lek w karmie przez dwa lata w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.¹⁶

Największa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była dla myszy zbliżona, a dla szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Taka dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁷

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁸

* Odniesienia do masy ciała pacjenta przyjmowano jako 50 kg.¹⁹