Właściwości farmakodynamiczne

Tolutris należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, a dokładniej antagonistów angiotensyny II w połączeniach z innymi substancjami (kod ATC: C09DX08). Jest to złożony produkt leczniczy zawierający trzy substancje czynne: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II), amlodypinę (inhibitor napływu jonów wapnia) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy).¹

Mechanizm działania składników

Telmisartan wykazuje działanie jako wybiórczy antagonista receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1) po podaniu doustnym. Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, co pozwala mu skutecznie wypierać angiotensynę II z miejsc wiązania. Istotne jest, że telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1, a jego wiązanie ma charakter długotrwały. Substancja ta nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcje tych receptorów oraz efekty ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II (której stężenie wzrasta pod wpływem telmisartanu) nie są w pełni poznane.²

Działanie telmisartanu obejmuje również zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Substancja ta nie wywiera wpływu na aktywność reninową osocza i nie blokuje kanałów jonowych. Co istotne, telmisartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy, dzięki czemu nie powoduje nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.³

Amlodypina działa jako inhibitor napływu jonów wapnia należący do grupy dihydropirydyny (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Jej mechanizm działania polega na hamowaniu przezbłonowego przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Efekt obniżenia ciśnienia tętniczego jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń.⁴

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w zbliżonych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reniny w osoczu oraz zwiększenia wydzielania aldosteronu. W konsekwencji dochodzi do zwiększonego wydalania potasu i wodorowęglanów z moczem oraz obniżenia stężenia potasu w surowicy. Mechanizm protekcyjny telmisartanu polega na blokowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, co zapobiega utracie potasu związanej z działaniem diuretyków.⁵

Działania farmakodynamiczne poszczególnych składników

Telmisartan w dawce 80 mg u zdrowych ochotników prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i jest mierzalny nawet do 48 godzin po podaniu.⁶

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalny efekt obniżenia ciśnienia krwi osiągany jest zazwyczaj po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazały, że efekt hipotensyjny utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny, włączając w to ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których stosunek wartości maksymalnego obniżenia ciśnienia do obniżenia ciśnienia przed przyjęciem kolejnej dawki („through to peak ratio”) stale przekraczał 80%, zarówno przy dawce 40 mg jak i 80 mg.⁷

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁸

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze stopniowo powraca do wartości sprzed terapii w ciągu kilku dni, bez efektu odbicia (rebound hypertension). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.⁹

Amlodypina podawana raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powoduje istotne klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez całą dobę. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia. Amlodypina nie powoduje niekorzystnych efektów metabolicznych ani zmian w profilu lipidowym osocza, dzięki czemu jest odpowiednia dla pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁰

W przypadku hydrochlorotiazydu, działanie diuretyczne rozpoczyna się po 2 godzinach od podania, osiągając maksymalny efekt po około 4 godzinach. Działanie to utrzymuje się przez 6-12 godzin.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo trójskładnikowego leku oceniano w podwójnie zaślepionym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym (n=393), w którym porównywano skojarzenie telmisartan + amlodypina + hydrochlorotiazyd w dawce 80 mg + 5 mg + 12,5 mg (TAH 80/5/12,5 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niekontrolowanym terapią dwuskładnikową telmisartan + amlodypina w dawce 80 mg + 5 mg (TA 80/5 mg).¹²

W badaniu tym pacjenci, którzy po 6-tygodniowym okresie wstępnym nie osiągnęli docelowych wartości ciśnienia tętniczego, zostali losowo przydzieleni do dwóch grup terapeutycznych: TAH 80/5/12,5 mg lub TA 80/5 mg. Po 8 tygodniach leczenia w grupie otrzymującej terapię trójskładnikową zaobserwowano istotnie większe obniżenie zarówno ciśnienia rozkurczowego (DBP), jak i skurczowego (SBP) mierzonego w spoczynku w porównaniu do grupy leczonej dwoma składnikami.<sup data-drug="Tolutris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, którzy po 6-tygodniowym okresie wstępnym nie osiągnęli wartości docelowej zostali losowo podzieleni na dwie grupy TAH 80/5/12,5 mg lub TA 80/5 mg. Po 8 tygodniach w grupie, w której stosowano skojarzoną terapię trzema substancjami czynnymi zaobserwowano znaczącą różnicę pomiędzy skorygowanymi średnimi spadkami ciśnienia rozkurczowego (DBP) i skurczowego (SBP), mierzonymi w spoczynku, w stosunku do wartości wyjściowych wynoszących odpowiednio -3.9 mmHg (95%CI: -5.3 do -2.4; p<0.0001) oraz -5.3 mmHg (95 CI: -7.6 do -3.1; p13

Różnice pomiędzy skorygowanymi średnimi spadkami ciśnienia rozkurczowego wyniosły -3,9 mmHg (95% CI: od -5,3 do -2,4; p<0,0001), a ciśnienia skurczowego -5,3 mmHg (95% CI: od -7,6 do -3,1; p<0,0001) na korzyść terapii trójskładnikowej.<sup data-drug="Tolutris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 8 tygodniach w grupie, w której stosowano skojarzoną terapię trzema substancjami czynnymi zaobserwowano znaczącą różnicę pomiędzy skorygowanymi średnimi spadkami ciśnienia rozkurczowego (DBP) i skurczowego (SBP), mierzonymi w spoczynku, w stosunku do wartości wyjściowych wynoszących odpowiednio -3.9 mmHg (95%CI: -5.3 do -2.4; p<0.0001) oraz -5.3 mmHg (95 CI: -7.6 do -3.1; p14