Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Tolutris

Preparat Tolutris, będący złożonym lekiem przeciwnadciśnieniowym zawierającym telmisartan, amlodypinę oraz hydrochlorotiazyd, wymaga szczególnej uwagi klinicznej w związku z wielokierunkowym działaniem jego składników. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas stosowania tego produktu leczniczego.¹

Ciąża i wpływ na reprodukcję

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Tolutris u pacjentek w ciąży ze względu na zawartość antagonisty receptora angiotensyny II (telmisartanu). U pacjentek planujących ciążę zaleca się zmianę terapii na leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Jeżeli ciąża zostanie stwierdzona w trakcie leczenia, terapię antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie konieczności wdrożyć alternatywne leczenie.²

Zaburzenia czynności wątroby

Telmisartan, jeden z głównych składników produktu Tolutris, jest eliminowany głównie z żółcią, dlatego lek ten nie powinien być stosowany u pacjentów z zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką niewydolnością wątroby. U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego klirensu wątrobowego telmisartanu, co może prowadzić do jego nadmiernego gromadzenia w organizmie.³

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ nawet niewielkie zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyspieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Dodatkowo, okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a wartości AUC są u nich większe, co wymaga zachowania ostrożności przy zwiększaniu dawki tego składnika.⁴

Zaburzenia czynności nerek

Produktu leczniczego Tolutris nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Istnieje niewielkie doświadczenie w stosowaniu tego leku u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi.⁵

Warto zauważyć, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić azotemia związana z podawanym diuretykiem tiazydowym (hydrochlorotiazyd). Istotne jest również, że zmiany stężenia amlodypiny w surowicy nie korelują ze stopniem uszkodzenia nerek, a składnik ten nie jest eliminowany z organizmu podczas dializy.⁶

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek podczas stosowania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, do których należy telmisartan.⁷

Zaburzenia objętości krwi krążącej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i/lub zmniejszonym stężeniem sodu w wyniku intensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów może dojść do objawowego niedociśnienia tętniczego. Zaleca się wyrównanie tych zaburzeń przed rozpoczęciem leczenia produktem Tolutris.⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (takich jak telmisartan) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli podwójna blokada układu RAA jest absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty, z dokładnym monitorowaniem następujących parametrów:⁹

• czynność nerek
• stężenie elektrolitów
• ciśnienie tętnicze krwi

Należy podkreślić, że u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰

Inne stany związane z układem renina-angiotensyna-aldosteron

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Podawanie leków wpływających na ten układ może u takich pacjentów prowadzić do gwałtownego obniżenia ciśnienia krwi, hiperozotemii, oligurii, a w rzadkich przypadkach ostrej niewydolności nerek.¹¹

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zwykle nie odpowiadają na terapię lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego powodu stosowanie produktu Tolutris u takich pacjentów nie jest zalecane.¹²

Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa zawężająca

Podczas stosowania produktu Tolutris, podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej, zwężeniem zastawki dwudzielnej lub przerostową kardiomiopatią zawężającą.¹³

Wpływ na metabolizm i układ dokrewny

Leczenie hydrochlorotiazydem, składnikiem produktu Tolutris, może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe i jednocześnie telmisartan może wystąpić hipoglikemia, dlatego konieczne jest monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Może być również niezbędna modyfikacja dawkowania leków przeciwcukrzycowych. Podczas terapii hydrochlorotiazydem może ujawnić się cukrzyca utajona.¹⁴

Terapia diuretykami tiazydowymi może powodować podwyższenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce 12,5 mg hydrochlorotiazydu zawartej w produkcie Tolutris odnotowano niewielki wpływ lub brak wpływu na ich stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd może wystąpić hiperurykemia lub nawet napad dny moczanowej.¹⁵

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, w tym hydrochlorotiazyd zawarty w produkcie Tolutris, należy w odpowiednich odstępach czasu kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu. Diuretyki tiazydowe mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochloremiczna.¹⁶

Objawy ostrzegawcze zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej obejmują:¹⁷

• suchość błony śluzowej jamy ustnej
• wzmożone pragnienie
• astenia, letarg, senność
• niepokój
• bóle mięśniowe, skurcze, męczliwość mięśni
• obniżone ciśnienie tętnicze
• oliguria
• tachykardia
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty)

Hipokaliemia

Podczas stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednak jednoczesne stosowanie telmisartanu może zmniejszać ten efekt. Ryzyko hipokaliemii jest zwiększone u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z szybką diurezą, u pacjentów przyjmujących nieodpowiednią ilość elektrolitów doustnie lub leczonych jednocześnie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH).¹⁸

Hiperkaliemia

Z uwagi na antagonistyczne działanie telmisartanu na receptor angiotensyny II (AT1), składnik ten może powodować hiperkaliemię. Mimo że nie odnotowano klinicznie znamiennych przypadków hiperkaliemii związanej ze stosowaniem produktu Tolutris, czynnikami ryzyka jej wystąpienia są: niewydolność nerek, niewydolność serca oraz cukrzyca. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu oraz substytuty soli zawierające potas powinny być stosowane z dużą ostrożnością podczas terapii tym lekiem.¹⁹

Hiponatremia i alkaloza hipochloremiczna

Nie ma dowodów na to, aby produkt Tolutris zmniejszał lub zapobiegał hiponatremii wywołanej stosowaniem diuretyków. Niedobór chlorków związany ze stosowaniem hydrochlorotiazydu jest zazwyczaj umiarkowany i przeważnie nie wymaga leczenia.²⁰

Hiperkalcemia

Diuretyki tiazydowe mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przejściowe i niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może wskazywać na utajoną nadczynność przytarczyc. Przed wykonaniem badań czynności przytarczyc należy odstawić hydrochlorotiazyd.²¹

Hipomagnezemia

Wykazano, że diuretyki tiazydowe zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii u pacjentów długotrwale leczonych tymi lekami.²²

Różnice etniczne w odpowiedzi na leczenie

Należy uwzględnić, że telmisartan, podobnie jak inni antagoniści receptora angiotensyny II, jest wyraźnie mniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej. Prawdopodobnie wynika to z częstszego występowania zmniejszonego stężenia reniny w tej populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.²³

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub chorobą niedokrwienną serca może zwiększać ryzyko zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.²⁴

U pacjentów z niewydolnością serca należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu Tolutris. W długoterminowych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA) w grupie otrzymującej amlodypinę stwierdzono więcej przypadków obrzęku płuc niż w grupie placebo. Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu.²⁵

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie, jak również u osób bez takich obciążeń, jednak są bardziej prawdopodobne u pacjentów z dodatnim wywiadem alergicznym. Opisywano przypadki zaostrzenia lub aktywacji tocznia rumieniowatego układowego po stosowaniu diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu.²⁶

Reakcje nadwrażliwości na światło

W związku ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło. W przypadku wystąpienia takiej reakcji zaleca się przerwanie podawania produktu Tolutris. Jeśli konieczne jest ponowne wprowadzenie leczenia, zaleca się ochronę eksponowanych obszarów skóry przed światłem słonecznym i sztucznym promieniowaniem UVA.²⁷

Zaburzenia oczne związane z hydrochlorotiazydem

Sulfonamidy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką, co skutkuje ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzrocznością i ostrą jaskrą zamkniętego kąta. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle pojawiają się w ciągu kilku godzin do tygodni od rozpoczęcia leczenia hydrochlorotiazydem.²⁸

Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu podawania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne rozważenie natychmiastowego leczenia chirurgicznego lub zachowawczego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.²⁹

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Badania epidemiologiczne z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych wykazały zwiększone ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) – raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC) – przy zwiększającym się narażeniu na hydrochlorotiazyd. W mechanizmie rozwoju NMSC mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające tego leku.³⁰

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić im:³¹

• regularne sprawdzanie skóry pod kątem pojawienia się nowych zmian
• szybki kontakt z lekarzem w przypadku zauważenia podejrzanych zmian skórnych
• ograniczanie narażenia na światło słoneczne i promieniowanie UV
• stosowanie odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli ekspozycja na światło słoneczne jest nieunikniona

Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać, z możliwością wykonania biopsji i oceny histologicznej. U pacjentów, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie zasadności stosowania hydrochlorotiazydu.

Ostra toksyczność na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu, a początkowe objawy obejmują:³²

• duszność
• gorączkę
• osłabioną czynność płuc
• niedociśnienie tętnicze

Jeśli podejrzewa się ARDS, należy odstawić produkt Tolutris i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po jego przyjęciu wystąpił ARDS.³³

Zawartość laktozy i sodu w produkcie

Produkt Tolutris zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.³⁴

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.³⁵