Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Titlodine

W kompleksowych badaniach przedklinicznych przeprowadzonych dla tolterodyny, substancji czynnej leku Titlodine, oceniono szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym toksyczność ogólną, genotoksyczność, potencjał rakotwórczy oraz wpływ na reprodukcję. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Badania toksykologiczne i farmakologia bezpieczeństwa

Badania toksykologiczne oraz farmakologii bezpieczeństwa tolterodyny nie wykazały klinicznie istotnych działań niepożądanych wykraczających poza przewidywane efekty farmakologiczne substancji czynnej. W standardowych modelach przedklinicznych oceniających toksyczność ostrą i przewlekłą nie zaobserwowano nieoczekiwanych działań toksycznych, które mogłyby stanowić dodatkowe ryzyko podczas stosowania leku u ludzi.²

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

W przeprowadzonych standardowych testach oceniających potencjał genotoksyczny oraz rakotwórczy tolterodyny nie stwierdzono istotnych działań, które wskazywałyby na ryzyko działania mutagennego, klastogennego czy kancerogennego. Wyniki badań przedklinicznych w tym zakresie nie wykazały niepokojących sygnałów bezpieczeństwa związanych z długotrwałym stosowaniem leku.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania wpływu tolterodyny na reprodukcję zostały przeprowadzone na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych – myszach i królikach, co pozwoliło na kompleksową ocenę potencjalnego wpływu leku na płodność, rozwój zarodka i płodu.⁴

Badania na myszach

W badaniach na myszach nie zaobserwowano negatywnego wpływu tolterodyny na płodność ani funkcje rozrodcze przy standardowych dawkach terapeutycznych. Jednak przy ekspozycji znacznie przekraczającej poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi zaobserwowano działania niepożądane dotyczące rozwoju zarodka. Tolterodyna powodowała śmierć zarodków oraz wady wrodzone przy ekspozycji w osoczu (Cmax lub AUC) 20-krotnie lub 7-krotnie większej niż ekspozycja obserwowana u pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi.⁵

Badania na królikach

W badaniach przeprowadzonych na królikach nie stwierdzono występowania wad wrodzonych pod wpływem tolterodyny. Należy jednak zaznaczyć, że badania te prowadzono przy ekspozycji 20-krotnie większej (w odniesieniu do Cmax) lub 3-krotnie większej (w odniesieniu do AUC) niż ekspozycja oczekiwana u pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne leku.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano potencjalny wpływ tolterodyny i jej aktywnych metabolitów na parametry elektrofizjologiczne serca. W układzie włókien Purkinjego u psów wykazano, że tolterodyna oraz jej metabolity występujące u ludzi powodują wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja). Efekt ten obserwowano przy stężeniach 14-75-krotnie przekraczających stężenia terapeutyczne osiągane u pacjentów.⁷

Dodatkowo wykazano, że tolterodyna i jej metabolity blokują kanał potasowy kodowany przez gen hERG (human ether-a-go-go-related gene) przy stężeniach stanowiących 0,5-26,1-krotność stężeń terapeutycznych. Kanał hERG odgrywa istotną rolę w repolaryzacji komórek mięśnia sercowego.⁸

W badaniach na psach zaobserwowano wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie po podaniu tolterodyny i jej metabolitów występujących u ludzi. Efekt ten obserwowano przy stężeniach stanowiących 3,1-61,0-krotność stężeń terapeutycznych. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dotyczących układu sercowo-naczyniowego nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszej oceny w warunkach klinicznych.⁹

Zestawienie istotnych danych przedklinicznych