Właściwości farmakodynamiczne
Titlodine 4 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Tolterodyna, substancja czynna leku Titlodine, należy do grupy farmakoterapeutycznej związanej z układem moczowo-płciowym i hormonami płciowymi. Dokładniej, klasyfikowana jest jako spazmolityczny lek urologiczny, oznaczony kodem ATC: G04BD07. Podstawowy mechanizm działania tolterodyny opiera się na kompetycyjnym i wysoce selektywnym antagonizmie wobec receptorów muskarynowych, przy czym wykazuje ona większą selektywność w stosunku do pęcherza moczowego niż gruczołów ślinowych w badaniach in vivo.¹

Aktywne metabolity leku

W procesie metabolizmu tolterodyny powstaje aktywny metabolit – pochodna 5-hydroksymetylo, która wykazuje profil farmakologiczny zbliżony do związku macierzystego. U pacjentów określanych jako „intensywnie metabolizujący”, metabolit ten odgrywa istotną rolę w uzyskiwaniu efektu terapeutycznego, co ma znaczenie w indywidualnej odpowiedzi na leczenie.²

Pełny efekt terapeutyczny tolterodyny rozwija się stopniowo, a pacjenci mogą oczekiwać widocznej poprawy po około 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.³

Skuteczność kliniczna u dorosłych

Wyniki badań klinicznych fazy III

W kluczowym badaniu klinicznym III fazy oceniano skuteczność tolterodyny w kontrolowaniu objawów pęcherza nadreaktywnego. Jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto redukcję liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia. Dodatkowo analizowano drugorzędowe punkty końcowe, które obejmowały zmniejszenie częstości mikcji w ciągu doby oraz zwiększenie objętości moczu oddawanego podczas pojedynczej mikcji.⁴

Po 12 tygodniach terapii u 23,8% (121/507) pacjentów leczonych tolterodyną w dawce 4 mg oraz u 15,7% (80/508) w grupie placebo zaobserwowano subiektywne ustąpienie dolegliwości lub ich minimalizację, co wskazuje na istotną przewagę aktywnej terapii.⁵

Skuteczność w różnych typach nagłego parcia na mocz

Przeprowadzono również analizę skuteczności tolterodyny w zależności od typu nagłego parcia na mocz, określonego na podstawie badania urodynamicznego. Pacjentów podzielono na dwie grupy: z postacią ruchową (urodynamicznie pozytywną) oraz postacią czuciową (urodynamicznie negatywną) nagłego parcia na mocz. W obrębie każdej z tych grup przeprowadzono randomizację do grup otrzymujących tolterodynę lub placebo. Wyniki nie dostarczyły jednoznacznych dowodów na większą skuteczność tolterodyny w porównaniu z placebo w leczeniu postaci czuciowej nagłego parcia na mocz.⁶

Wpływ na przewodnictwo sercowe

Ocena wpływu na odcinek QT

Bezpieczeństwo kardiologiczne tolterodyny, szczególnie jej wpływ na odstęp QT, zostało dokładnie przebadane. W dużym badaniu elektrokardiograficznym z udziałem ponad 600 pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku oraz z wcześniej zdiagnozowanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, nie wykazano istotnych różnic w zmianach odstępu QT między grupą otrzymującą tolterodynę a grupą placebo.⁷

Przeprowadzono również szczegółowe badanie u 48 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku 18-55 lat, które miało na celu głębszą analizę potencjalnego wpływu tolterodyny na odstęp QT. Uczestnicy otrzymywali tolterodynę w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę oraz 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki, po korekcie według formuły Friderica i przy pomiarze w momencie uzyskania maksymalnego stężenia tolterodyny (po 1 godzinie), wykazały:⁸

• Średnie wydłużenie odstępu QT o 5,0 msek po tolterodynie w dawce 2 mg dwa razy na dobę
• Średnie wydłużenie odstępu QT o 11,8 msek po tolterodynie w dawce 4 mg dwa razy na dobę
• Średnie wydłużenie odstępu QT o 19,3 msek po moksyfloksacynie (400 mg) zastosowanym jako aktywna kontrola wewnętrzna

W modelach farmakokinetyczno-farmakodynamicznych ustalono, że u osób wolno metabolizujących (z niedoborem enzymu CYP2D6) przyjmujących 2 mg tolterodyny dwa razy na dobę, wydłużenie odstępu QT było porównywalne do obserwowanego u osób intensywnie metabolizujących otrzymujących 4 mg dwa razy na dobę. Co istotne, niezależnie od profilu metabolicznego, u żadnego z pacjentów nie zaobserwowano bezwzględnej długości odstępu QTcF przekraczającej 500 msek ani zmiany przekraczającej 60 msek w stosunku do wartości wyjściowej, które są uznawane za wartości progowe wymagające szczególnej uwagi klinicznej.⁹

Należy podkreślić, że dawka 4 mg tolterodyny podawana dwa razy na dobę, stosowana w badaniu wpływu na odstęp QT, odpowiada trzykrotnemu stężeniu maksymalnemu (Cmax) uzyskiwanemu po zastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej leku Titlodine 4 mg w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu.¹⁰

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Tolterodyna była również badana w populacji pediatrycznej, jednak nie udało się potwierdzić jej skuteczności w tej grupie wiekowej. Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą, trwające 12 tygodni. Łącznie uczestniczyło w nich 710 pacjentów pediatrycznych (486 otrzymujących tolterodynę i 224 otrzymujących placebo) w wieku 5-10 lat z częstomoczem i nietrzymaniem moczu z nagłym parciem. W żadnym z badań nie wykazano istotnych statystycznie różnic między grupą leczoną tolterodyną a grupą placebo w zakresie głównego punktu końcowego, jakim była zmiana całkowitej liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień.¹¹