Właściwości farmakokinetyczne leku Titlodine

Titlodine zawiera tolterodynę w postaci winianu, dostępną w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 2 mg i 4 mg. Specyficzna postać farmaceutyczna produktu determinuje jego unikalne właściwości farmakokinetyczne, które obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu.¹

Specyfika postaci o przedłużonym uwalnianiu

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu Titlodine charakteryzują się wolniejszym wchłanianiem tolterodyny w porównaniu do tabletek o konwencjonalnym uwalnianiu. Ta właściwość pozwala na uzyskanie maksymalnego stężenia substancji czynnej w surowicy po około 4 godzinach (zakres 2-6 godzin) od momentu przyjęcia leku. Pozorny okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci kapsułek jest zróżnicowany w zależności od fenotypu metabolicznego pacjenta i wynosi około 6 godzin u osób intensywnie metabolizujących oraz około 10 godzin u osób wolno metabolizujących (z brakiem aktywności enzymu CYP2D6). Stężenia w stanie równowagi dynamicznej osiągane są po 4 dniach regularnego przyjmowania leku w postaci kapsułek. Co istotne, pokarm nie wpływa na biodostępność tej formy leku.²

Główne procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu tolterodyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Proces ten katalizowany jest przez enzym CYP2D6, w wyniku czego powstaje główny metabolit – 5-hydroksymetylowa pochodna tolterodyny, charakteryzująca się równoważnym działaniem farmakologicznym w stosunku do związku macierzystego. Biodostępność bezwzględna tolterodyny jest ściśle powiązana z fenotypem metabolicznym pacjenta i wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących (stanowiących większość populacji) oraz 65% u osób wolno metabolizujących (z niedoborem CYP2D6).³

Dystrybucja

Tolterodyna oraz jej główny metabolit (5-hydroksymetylowy) wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane stanowią odpowiednio 3,7% dla tolterodyny i 36% dla metabolitu 5-hydroksymetylowego. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁴

Metabolizm

Tolterodyna podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. Główna droga metaboliczna obejmuje hydroksylację z udziałem polimorficznego enzymu CYP2D6, prowadząc do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalsze przemiany metaboliczne skutkują powstawaniem kwasu 5-karboksylowego oraz N-dealkilowanego kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu.⁵

Warto podkreślić, że około 7% populacji charakteryzuje się brakiem aktywności enzymu CYP2D6 (tzw. osoby wolno metabolizujące). U tych pacjentów główną drogą metabolizmu jest dealkilacja przy udziale enzymu CYP3A4, prowadząca do powstania N-dealkilowanej tolterodyny, która nie wykazuje aktywności farmakologicznej i nie przyczynia się do efektu klinicznego. Pozostała część populacji określana jest jako osoby intensywnie metabolizujące.⁶

Metabolit 5-hydroksymetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną równoważną z tolterodyną. Ze względu na różnice w powinowactwie do białek osocza między tolterodyną a jej metabolitem, ekspozycja (AUC) na niezwiązaną tolterodynę u osób wolno metabolizujących jest porównywalna z sumaryczną ekspozycją na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy u osób z zachowaną aktywnością CYP2D6 przy tym samym schemacie dawkowania. Należy podkreślić, że bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne niezależnie od fenotypu metabolicznego pacjenta.⁷

Eliminacja

Klirens całkowity tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godzinę. U osób wolno metabolizujących obserwuje się zmniejszony klirens, co skutkuje znacząco wyższymi stężeniami tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie wyższymi), przy jednoczesnych nieznacznych stężeniach metabolitu 5-hydroksymetylowego.⁸

Po podaniu znakowanej izotopowo [14C]-tolterodyny, radioaktywność jest wydalana głównie z moczem (około 77%) oraz w mniejszym stopniu z kałem (około 17%). Mniej niż 1% dawki wykrywany jest w postaci niezmienionej substancji czynnej, a około 4% w formie metabolitu 5-hydroksymetylowego. Metabolit karboksylowany i jego dealkilowana pochodna są obecne w moczu w ilościach odpowiednio 51% i 29% dawki. W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka tolterodyny ma charakter liniowy.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się około 2-krotnie wyższą ekspozycję na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ta zmiana parametrów farmakokinetycznych ma istotne implikacje kliniczne dotyczące dawkowania i stosowania produktu u tej grupy pacjentów.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤30 ml/min) średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest dwukrotnie wyższa niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Ponadto, u tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było znacząco (aż do 12-krotnie) zwiększone. Kliniczne znaczenie zwiększonej ekspozycji na te metabolity nie zostało jednoznacznie określone. Brak jest danych dotyczących wpływu łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tolterodyny.¹¹

Dzieci i młodzież

Ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest podobna u dorosłych i młodzieży. Jednakże u dzieci w wieku 5-10 lat średnia ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większa niż u pacjentów dorosłych. Te różnice farmakokinetyczne między grupami wiekowymi mają istotne znaczenie przy ustalaniu dawkowania leku u dzieci i młodzieży.¹²

Kluczowe parametry farmakokinetyczne tolterodyny