Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa tygecykliny

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tygecykliny opierają się na wynikach badań toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, genotoksyczności oraz innych specjalistycznych badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych. Wyniki badań przedklinicznych pozwalają na określenie profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na szczurach i psach obserwowano liczne zmiany w narządach i układach. Istotne działania niepożądane wystąpiły przy narażeniu przekraczającym 8-krotnie (u szczurów) oraz 10-krotnie (u psów) narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi, oceniane na podstawie pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Odnotowano następujące zmiany:²

• Zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych i/lub zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy
• Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi
• Zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego
• Działania niepożądane na nerki i układ pokarmowy

Istotne jest, że większość zaobserwowanych zmian miała charakter odwracalny. Wykazano, że zaburzenia ustępowały po 2 tygodniach od zakończenia leczenia, co wskazuje na przemijający charakter toksyczności tygecykliny.³

Jednym z trwałych efektów zaobserwowanych u szczurów było nieodwracalne przebarwienie kości, które utrzymywało się po 2 tygodniach od zakończenia leczenia.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój prenatalny

Badania przedkliniczne potwierdziły, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i jest wykrywana w tkankach płodu, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁵

W badaniach toksycznego wpływu tygecykliny na reprodukcję zaobserwowano:⁶

• Zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów i królików
• Opóźnienie procesu kostnienia u płodów szczurów i królików
• Utratę płodów u królików

Istotną informacją jest brak działania teratogennego tygecykliny zarówno u szczurów, jak i królików.⁷

Przeprowadzono również badania oceniające wpływ tygecykliny na płodność zwierząt. Nie stwierdzono wpływu tygecykliny na skuteczność krycia ani na płodność szczurów przy narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie AUC). Również u samic szczura nie odnotowano wpływu tygecykliny na jajniki ani na cykl płodności przy takim samym poziomie narażenia (4,7-krotnie większym niż u ludzi).⁸

Przenikanie do mleka

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że tygecyklina znakowana izotopem 14C szybko przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Jednak ze względu na ograniczoną dostępność biologiczną tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowe narażenie na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic otrzymujących lek jest minimalne lub nie występuje wcale.⁹

Badania potencjału karcinogennego i genotoksyczności

Nie przeprowadzono długoterminowych badań potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny, obejmujących obserwację całego cyklu życia zwierząt. Wykonano natomiast krótkoterminowe badania genotoksyczności, które dały wynik negatywny, wskazując na brak potencjału genotoksycznego tygecykliny.¹⁰

Reakcje nadwrażliwości

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolus) wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej. Takie działanie obserwowano u szczurów i psów przy narażeniu przekraczającym, odpowiednio, 14-krotnie i 3-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą).¹¹

Nadwrażliwość na światło

W przeprowadzonych badaniach na szczurach nie zaobserwowano nadwrażliwości na światło po podaniu tygecykliny, co wskazuje na brak potencjału fototoksycznego leku w tym modelu zwierzęcym.¹²