Właściwości farmakokinetyczne tygecykliny

Tygecyklina to antybiotyk z grupy glicylocyklin, którego właściwości farmakokinetyczne obejmują wysoką dystrybucję tkankową, ograniczony metabolizm oraz złożony mechanizm eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnic w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Tygecyklina podawana jest wyłącznie drogą dożylną, co determinuje jej 100% dostępność biologiczną. Eliminuje to zmienność związaną z procesami wchłaniania, charakterystycznymi dla leków podawanych innymi drogami.²

Dystrybucja

Tygecyklina charakteryzuje się bardzo dobrą dystrybucją tkankową. W badaniach in vitro, przy stężeniach odpowiadających tym obserwowanym w badaniach klinicznych (0,1-1,0 μg/ml), lek wiąże się z białkami osocza w zakresie 71-89%. Parametry dystrybucji wskazują na znaczącą penetrację leku do tkanek.³

Badania na szczurach z użyciem tygecykliny znakowanej izotopem 14C wykazały dobrą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek, ze szczególnym uwzględnieniem szpiku kostnego, ślinianek, tarczycy, śledziony i nerek, gdzie obserwowano najwyższą ekspozycję.⁴

U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosi średnio od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), co znacząco przekracza objętość osocza i potwierdza gromadzenie się substancji w tkankach. Brak jest jednak danych potwierdzających przenikanie tygecykliny przez barierę krew-mózg u ludzi.⁵

Podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania (dawka początkowa 100 mg, następnie 50 mg co 12 godzin), maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (Cmax) osiąga wartość 866±233 ng/ml przy infuzji 30-minutowej oraz 634±97 ng/ml przy infuzji 60-minutowej. Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC0-12h) w stanie stacjonarnym wynosi 2349±850 ng•h/ml.⁶

Metabolizm

Tygecyklina podlega ograniczonemu metabolizmowi przed wydaleniem – szacuje się, że średnio mniej niż 20% podanej dawki ulega przemianom metabolicznym. Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C zdrowym ochotnikom, głównym źródłem radioaktywności w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina. Zidentyfikowano również obecność następujących metabolitów:⁷

• glukuronid tygecykliny
• metabolit N-acetylowy
• epimer tygecykliny

Badania in vitro wykazały, że tygecyklina nie powoduje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem głównych izoenzymów cytochromu P-450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Ponadto lek nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co wskazuje na brak takiego mechanizmu hamowania tych enzymów CYP.⁸

Eliminacja

Analiza odzysku całkowitej dawki radioaktywności po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C wskazuje, że główną drogą eliminacji leku jest wydzielanie z żółcią i kałem (59% dawki), natomiast 33% dawki wydalane jest z moczem. Eliminacja tygecykliny odbywa się więc głównie poprzez wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci, a glukuronidacja oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny stanowią dodatkowe drogi eliminacji.⁹

Klirens całkowity tygecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz., przy czym klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego. Proces eliminacji tygecykliny z surowicy charakteryzuje się przebiegiem wielowykładniczym, ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym 42 godziny po podaniu dawek wielokrotnych, przy czym obserwuje się znaczną zmienność osobniczą.¹⁰

Interakcje z układami transportowymi

Badania in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wykazały, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co sugeruje, że lek nie jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Dane te są zgodne z brakiem wpływu tygecykliny na klirens digoksyny, co zaobserwowano w badaniach interakcji leków in vivo.¹¹

Tygecyklina sama jest substratem P-gp, co stwierdzono na podstawie badania in vitro z zastosowaniem linii komórek z nadekspresją P-gp. Jednakże możliwy udział transportu za pośrednictwem P-gp w rozmieszczeniu tygecykliny in vivo nie jest w pełni poznany. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może potencjalnie wpływać na farmakokinetykę tygecykliny.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny nie stwierdzono zmian właściwości farmakokinetycznych. Natomiast u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w skali Child-Pugh) zaobserwowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych:¹³

• W umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby:
  • zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny o 25%
  • wydłużenie okresu półtrwania o 23%
• W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby:
  • zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny o 55%
  • wydłużenie okresu półtrwania o 43%

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=6), podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło znacząco na właściwości farmakokinetyczne. Jednakże pole pod krzywą (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce tygecykliny pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku a osobami młodszymi.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę tygecykliny u dzieci i młodzieży zbadano w dwóch odrębnych badaniach klinicznych:¹⁶

1. Pierwsze badanie: dzieci w wieku 8-16 lat (n=24), którym dożylnie przez 30 minut podawano pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg).
2. Drugie badanie: dzieci w wieku 8-11 lat, którym co 12 godzin podawano dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg).

W żadnym z powyższych badań nie stosowano dawki nasycającej.¹⁷

Należy zaznaczyć, że docelowa wartość AUC0-12h u dorosłych po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin wynosiła średnio 2500 ng•h/ml.¹⁸

W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z obu badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Na podstawie tej analizy ustalono, że schemat dawkowania 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie spowoduje ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych leczonych z zastosowaniem zatwierdzonego schematu dawkowania.¹⁹

Istotne jest, że u kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości Cmax niż u dorosłych pacjentów. Dlatego należy zwracać szczególną uwagę na szybkość infuzji tygecykliny u dzieci i młodzieży.²⁰

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w klirensie tygecykliny u mężczyzn i kobiet. Jednakże ocenia się, że wartość AUC u kobiet jest o 20% większa niż u mężczyzn, co nie wymaga jednak modyfikacji dawkowania.²¹

Różnice etniczne

Nie stwierdzono różnic w klirensie tygecykliny w zależności od rasy pacjentów.²²

Wpływ masy ciała

Nie zaobserwowano znaczących różnic w klirensie, klirensie znormalizowanym względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym pacjentów o masie ciała ≥125 kg. Należy jednak zaznaczyć, że AUC było mniejsze o 24% w grupie pacjentów o masie ciała ≥125 kg. Brak jest danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg.²³