Właściwości farmakodynamiczne tygecykliny

Tygecyklina należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, podgrupy tetracykliny (kod ATC: J01AA12). Jest antybiotykiem z grupy glicylocyklin, którego działanie polega na hamowaniu procesu translacji białek w komórkach bakterii. Mechanizm ten realizowany jest poprzez wiązanie się leku z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, co prowadzi do blokowania przyłączania cząsteczek aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu. W konsekwencji zapobiega to wbudowywaniu reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych.¹

Tygecyklina wykazuje działanie bakteriostatyczne. Badania wykazały, że podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym najmniejsze stężenie hamujące (MIC), obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii bakterii takich jak Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.²

Mechanizm działania i oporności

Tygecyklina posiada zdolność pokonywania dwóch głównych mechanizmów oporności na tetracykliny: ochrony rybosomu oraz pomp usuwających antybiotyk z komórki bakteryjnej (tzw. mechanizm efflux). Należy jednak zwrócić uwagę, że u szczepów Enterobacteriaceae opornych na minocyklinę występuje oporność krzyżowa z tygecykliną, która wywoływana jest działaniem pomp usuwających lek z komórki bakteryjnej i warunkujących wielolekooporność (MDR – multi drug resistance). Istotną cechą tygecykliny jest brak oporności krzyżowej z większością grup antybiotyków, co związane jest z różnym miejscem docelowego działania tych leków.³

Tygecyklina wykazuje podatność na kodowane chromosomalnie wielolekowe pompy usuwające produkt z komórki występujące u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) generalnie wykazują mniejszą wrażliwość na działanie tygecykliny w porównaniu z innymi przedstawicielami Enterobacteriaceae. Obniżenie wrażliwości w obu grupach przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB. W przypadku Acinetobacter baumannii zmniejszona wrażliwość na tygecyklinę związana jest z nadekspresją pompy AdeABC.⁴

W kontekście działania przeciwbakteryjnego tygecykliny stosowanej z innymi lekami przeciwbakteryjnymi, badania in vitro wykazały rzadkie przypadki antagonizmu między tygecykliną a innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków.⁵

Wartości graniczne MIC

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustalił następujące wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) dla tygecykliny:⁶

W przypadku pozostałych Enterobacterales aktywność tygecykliny wykazuje zróżnicowanie: od niewystarczającej dla Proteus spp., Morganella morganii i Providencia spp., do zmiennej dla innych gatunków.⁷

Istnieją dowody kliniczne potwierdzające skuteczność tygecykliny przeciwko bakteriom beztlenowym, wywołującym mieszane zakażenia wewnątrzbrzuszne. Nie ustalono jednak korelacji pomiędzy wartościami MIC, danymi farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi oraz przebiegiem klinicznym. Z tego powodu nie określono granicznych wartości wrażliwości dla bakterii beztlenowych. Warto zaznaczyć, że zakres wartości MIC tygecykliny dla drobnoustrojów należących do rodzajów Bacteroides oraz Clostridium jest szeroki i wartości te mogą przekraczać 2 mg/l.⁸

Mimo ograniczonych dowodów na skuteczność kliniczną tygecykliny wobec enterokoków, badania kliniczne wykazały odpowiedź na leczenie tygecykliną wewnątrzbrzusznych zakażeń mieszanych, w których uczestniczyły te drobnoustroje.⁹

Wrażliwość bakterii

Rozpowszechnienie nabytej oporności może zmieniać się geograficznie i czasowo dla poszczególnych szczepów bakterii, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach gdy lokalne rozpowszechnienie oporności może budzić wątpliwości co do skuteczności leku w co najmniej kilku typach zakażeń, zaleca się zasięgnięcie porady specjalisty.¹⁰

Poniżej przedstawiono klasyfikację patogenów pod względem wrażliwości na tygecyklinę:

Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus spp.†
  • Staphylococcus aureus*
  • Staphylococcus epidermidis
  • Staphylococcus haemolyticus
  • Streptococcus agalactiae*
  • Grupa Streptococcus anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
  • Streptococcus pyogenes*
  • Paciorkowce grupy viridans
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Citrobacter freundii*
  • Citrobacter koseri
  • Escherichia coli*
  • Klebsiella oxytoca*
• Bakterie beztlenowe:
  • Clostridium perfringens†
  • Peptostreptococcus spp.
  • Prevotella spp.

Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta:

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Acinetobacter baumannii
  • Burkholderia cepacia
  • Enterobacter cloacae*
  • Klebsiella aerogenes
  • Klebsiella oxytoca*
  • Klebsiella pneumoniae*
  • Stenotrophomonas maltophilia
• Bakterie beztlenowe:
  • Grupa Bacteroides fragilis†

Organizmy wykazujące oporność naturalną:

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Morganella morganii
  • Proteus spp.
  • Providencia spp.
  • Serratia marcescens
  • Pseudomonas aeruginosa

* Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu.
† Patrz informacje w sekcji „Wartości graniczne” powyżej.¹¹

Wpływ na elektrofizjologię serca

W randomizowanym, czteroramiennym badaniu z grupą kontrolną, przyjmującą placebo i aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym, wykonano dokładną analizę odstępu QTc u 46 zdrowych uczestników. Badanie to nie wykazało istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 50 lub 200 mg.¹²

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono otwarte badanie z zastosowaniem wzrastających, wielokrotnych dawek tygecykliny (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.) u 39 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI) lub powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI). Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, maksymalnie przez 14 dni. Począwszy od 4 dnia terapii, istniała możliwość zmiany leczenia na antybiotyk doustny.¹³

Ocenę wyleczenia klinicznego przeprowadzono po upływie 10 do 21 dni od podania ostatniej dawki produktu leczniczego. Wyniki dotyczące odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT) przedstawiono w poniższej tabeli:¹⁴

Należy zachować ostrożność przy interpretacji powyższych danych dotyczących skuteczności, ponieważ w badaniu tym dopuszczalne było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków. Ponadto istotnym czynnikiem ograniczającym jest mała liczba pacjentów uczestniczących w badaniu.¹⁵