Wprowadzenie do danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Telam (telmisartan 40 mg + amlodypina 10 mg) obejmują wyniki badań zarówno dla połączenia obu substancji czynnych, jak i dla każdej z nich osobno. Badania te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed rozpoczęciem badań klinicznych z udziałem ludzi¹.

Badania skojarzenia telmisartanu i amlodypiny

Bardzo istotną obserwacją z badań przedklinicznych jest fakt, że profile toksyczności telmisartanu i amlodypiny nie nakładają się na siebie, co znacząco zmniejsza prawdopodobieństwo nasilenia toksyczności podczas stosowania skojarzenia obu substancji czynnych². Obserwację tę potwierdzono w badaniu toksyczności podprzewlekłej trwającym 13 tygodni, przeprowadzonym na modelu szczurzym. W badaniu tym oceniano skojarzenie telmisartanu i amlodypiny w trzech różnych dawkach: 3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg oraz 40/10 mg/kg³.

Dane przedkliniczne dla telmisartanu

Wpływ na parametry hematologiczne i funkcje nerek

W badaniach bezpieczeństwa przedklinicznego, podawanie telmisartanu w dawkach odpowiadających dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi powodowało zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, takich jak:⁴

• Liczba erytrocytów
• Stężenie hemoglobiny
• Wartość hematokrytu

Ponadto zaobserwowano zmiany w hemodynamicznej czynności nerek, które objawiały się zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi, a także zwiększenie stężenia potasu w surowicy u zwierząt z prawidłowym ciśnieniem tętniczym⁵.

Zmiany nerkowe i żołądkowe

W badaniach na psach stwierdzono poszerzenie z zanikiem kanalików nerkowych⁶. Zarówno u szczurów, jak i u psów zaobserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka w postaci:⁷

• Nadżerek – powierzchownych ubytków błony śluzowej
• Owrzodzeń – głębszych uszkodzeń sięgających głębszych warstw ściany żołądka
• Zmian zapalnych w obrębie błony śluzowej

Te działania niepożądane wynikały z działania farmakologicznego telmisartanu i są znane również z badań innych leków należących do grup inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Co istotne, skutkom tym można było zapobiec poprzez doustne uzupełnienie soli⁸.

Zmiany w układzie renina-angiotensyna

U obu badanych gatunków zwierząt (szczury i psy) obserwowano zwiększenie aktywności reninowej osocza oraz przerost/rozrost aparatu przykłębuszkowego nerek. Zmiany te są charakterystyczne dla inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II, jednak uważa się, że nie mają one istotnego znaczenia klinicznego⁹.

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania nie wykazały wyraźnych dowodów na działanie teratogenne telmisartanu. Jednakże po podaniu dawek toksycznych substancji, obserwowano wpływ na rozwój noworodków, który objawiał się¹⁰:

• Mniejszą masą ciała noworodków
• Opóźnionym otwieraniem oczu

Potencjał mutagenny i rakotwórczy telmisartanu

W badaniach in vitro nie stwierdzono działania mutagennego ani znaczącego działania klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów) telmisartanu¹¹. Ponadto badania na myszach i szczurach nie wykazały działania rakotwórczego substancji¹².

Dane przedkliniczne dla amlodypiny

Wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach ujawniły istotne efekty przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała)¹³. Obserwowane efekty obejmowały:

• Opóźnienie daty porodu – wydłużenie czasu ciąży
• Wydłużenie czasu trwania porodu – trudności w porodzie
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa – wyższą śmiertelność noworodków

Wpływ na płodność

Przeprowadzono dwa istotne badania oceniające wpływ amlodypiny na płodność szczurów:

W pierwszym badaniu amlodypina maleinian była podawana doustnie szczurom (samcom przez 64 dni, samicom przez 14 dni przed parzeniem) w dawkach do 10 mg/kg na dobę amlodypiny. Dawka ta stanowi około 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę (w przeliczeniu na mg/m²). W tym badaniu nie zaobserwowano wpływu na płodność zwierząt¹⁴.

W drugim badaniu samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). W tym przypadku zaobserwowano¹⁵:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Badania rakotwórczości amlodypiny

Przeprowadzono długoterminowe dwuletnie badanie oceniające potencjalne działanie rakotwórcze amlodypiny u szczurów i myszy. Zwierzęta otrzymywały amlodypinę w diecie w stężeniach zapewniających dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg¹⁶.

Największa stosowana dawka (2,5 mg/kg) była:¹⁷

• U myszy – zbliżona do dawki dwukrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m²)
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m²)

Dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania nie wykazały oznak działania rakotwórczego amlodypiny¹⁸.

Potencjał mutagenny amlodypiny

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych ze stosowaniem amlodypiny, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów¹⁹.