Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Telam

Produkt leczniczy Telam należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptorów angiotensyny II oraz antagoniści wapnia (kod ATC: C09DB04). Preparat łączy dwie substancje czynne o działaniu przeciwnadciśnieniowym i komplementarnych mechanizmach działania, które wspólnie przyczyniają się do skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym.¹

Ważną cechą preparatu Telam jest addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe wynikające ze skojarzenia obu substancji czynnych, które prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w większym stopniu niż każdy ze składników stosowany oddzielnie. Stosowany raz na dobę produkt leczniczy zapewnia skuteczne i konsekwentne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełny 24-godzinny okres działania leku.²

Telmisartan – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Telmisartan jest aktywnym po podaniu doustnym, swoistym antagonistą receptora AT1 angiotensyny II. Dzięki wysokiemu powinowactwu, skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z podtypem AT1 receptora, który odpowiada za znany mechanizm działania angiotensyny II. Substancja ta nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1, a jej połączenie z receptorem charakteryzuje się długotrwałością.³

Istotną cechą telmisartanu jest jego wysoka selektywność – wiąże się wyłącznie z receptorem AT1, nie wykazując powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcje tych receptorów nie są w pełni poznane, podobnie jak skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem działania telmisartanu.⁴

Działanie telmisartanu obejmuje również zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Warto podkreślić, że telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych oraz nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Z tego względu nie należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.⁵

W badaniach u ludzi wykazano, że dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić nawet po 48 godzinach.⁶

Telmisartan – charakterystyka działania klinicznego

Działanie hipotensyjne telmisartanu pojawia się stopniowo w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj po 4-8 tygodniach leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki.⁷

Potwierdzają to wyniki badań kontrolowanych placebo, w których stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (tzw. wskaźnik trough-to-peak ratio) stale wynosił powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg. W przypadku ciśnienia skurczowego obserwuje się wyraźną zależność czasu powrotu do wartości wyjściowych od dawki leku, natomiast dla ciśnienia rozkurczowego dane są niejednoznaczne.⁸

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z produktami leczniczymi z innych klas leków przeciwnadciśnieniowych, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez zjawiska odbicia. W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.¹⁰

Informacje o badaniach klinicznych ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹¹

Oba badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹²

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ALTITUDE zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również działania niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), występowały częściej w grupie aliskirenu.¹⁴

Amlodypina – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Amlodypina jest pochodną dihydropirydyny, inhibitorem napływu jonów wapnia do komórek (antagonista wapnia). Hamuje przezbłonowy napływ jonów wapniowych do wnętrza komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁵

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczowym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń obwodowych oraz obniżenia ciśnienia tętniczego. Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dla dihydropirydyny, jak i innych niż dihydropirydyna.¹⁶

Amlodypina wykazuje selektywność względem naczyń – silniej oddziałuje na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych niż na komórki mięśnia sercowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, utrzymujące się przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.¹⁷

Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują obniżenie oporności naczyń krwionośnych w nerkach, zwiększenie współczynnika filtracji kłębuszkowej oraz skuteczny przepływ osocza przez nerki, bez zmian frakcji filtracyjnej lub białkomoczu.¹⁸

Nie stwierdzono, by amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne ani zmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypina nadaje się do stosowania u chorych z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁹

Amlodypina – stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne i kontrolowane próby kliniczne oceniające tolerancję wysiłku u pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV według NYHA) wykazały, że amlodypina nie powodowała pogorszenia stanu pacjentów, co oceniano za pomocą pomiaru tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz obserwacji objawów klinicznych.²⁰

Badanie kontrolowane placebo PRAISE, zaprojektowane do oceny pacjentów z niewydolnością serca (klasa III-IV według NYHA) otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny, wykazało, że amlodypina nie powodowała zwiększenia ryzyka zgonu ani połączonego ryzyka zgonu i powikłań związanych z niewydolnością serca.²¹

W dalszej obserwacji, w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie wpływała na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych ani na śmiertelność ogólną. W tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.²²

Telmisartan łącznie z amlodypiną – wyniki badań klinicznych

W 8-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu czynnikowym kontrolowanym placebo, w grupach równoległych u 1461 pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego do ciężkiego (średnie rozkurczowe ciśnienie tętnicze ≥95 i ≤119 mmHg), leczenie każdą kombinacją dawki produktu leczniczego z telmisartanem i amlodypiną powodowało znacząco większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego oraz wyższy odsetek kontroli ciśnienia w porównaniu do monoterapii każdym z leków.²³

Produkt leczniczy z telmisartanem i amlodypiną wykazywał zależne od dawki obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego w zakresie dawek terapeutycznych. Obniżenie ciśnienia było następujące:²⁴

Obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego <90 mmHg osiągnięto odpowiednio u 71,6%, 74,8%, 82,1% i 85,3% pacjentów.<sup data-drug="Telam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego 25

Większość działania przeciwnadciśnieniowego osiągano w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia. W podgrupie 1050 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (DBP ≥100 mmHg), zadowalającą odpowiedź na monoterapię telmisartanem lub amlodypiną osiągnięto u 32,7 – 51,8% pacjentów.²⁶

Obserwowane średnie zmiany ciśnienia skurczowego/rozkurczowego podczas leczenia skojarzonego zawierającego amlodypinę 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg przy dawce 40 mg + 5 mg; -22,5/-19,1 mmHg przy dawce 80 mg + 5 mg) były porównywalne lub większe niż po dawce amlodypiny 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) i związane z niższym odsetkiem obrzęków (1,4% przy dawce 40 mg + 5 mg; 0,5% przy dawce 80 mg + 5 mg; 17,6% przy dawce amlodypiny 10 mg).²⁷

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego (ABPM) przeprowadzone w podgrupie 562 pacjentów potwierdziły wyniki obserwowane w przypadku zmniejszenia skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi w ciągu całego 24-godzinnego okresu dawkowania.²⁸

Dodatkowe badania kliniczne

W kolejnym wieloośrodkowym, randomizowanym podwójnie ślepym badaniu z aktywną kontrolą w grupach równoległych, łącznie 1097 pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego do ciężkiego, u których kontrola ciśnienia nie była wystarczająca po podaniu amlodypiny 5 mg, otrzymało produkt leczniczy z telmisartanem i amlodypiną (40 mg + 5 mg lub 80 mg + 5 mg) lub tylko amlodypinę (5 mg lub 10 mg).²⁹

Po 8 tygodniach leczenia, każda z kombinacji była statystycznie znacząco lepsza od monoterapii amlodypiną w obniżaniu ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg przy dawce 40 mg + 5 mg, 80 mg + 5 mg w porównaniu do -6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg przy dawce amlodypiny 5 mg lub 10 mg). Uzyskano również wyższy odsetek kontroli rozkurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu do monoterapii (56,7%, 63,8% przy dawce 40 mg + 5 mg oraz 80 mg + 5 mg w porównaniu do 42%, 56,7% przy dawce amlodypiny 5 mg i 10 mg). Odsetek obrzęków był znacząco niższy po dawce 40 mg + 5 mg i 80 mg + 5 mg w porównaniu do amlodypiny 10 mg (odpowiednio 4,4% w porównaniu do 24,9%).³⁰

W innym wieloośrodkowym, randomizowanym podwójnie ślepym badaniu z aktywną kontrolą w grupach równoległych, łącznie 947 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do ciężkiego, u których kontrola ciśnienia nie była wystarczająca po podaniu amlodypiny 10 mg, otrzymało produkt leczniczy z telmisartanem i amlodypiną (40 mg + 10 mg lub 80 mg + 10 mg) lub tylko amlodypinę 10 mg.³¹

Po 8 tygodniach leczenia, każda z kombinacji była statystycznie znacząco lepsza od monoterapii amlodypiną w obniżaniu ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (-11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg przy dawce 40 mg + 10 mg, 80 mg + 10 mg w porównaniu do -7,4/-6,5 mmHg przy dawce amlodypiny 10 mg).³²

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego z telmisartanem i amlodypiną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem.³³