Właściwości farmakokinetyczne produktu złożonego Telam (telmisartan/amlodypina)

Produkt złożony Telam (telmisartan 40 mg + amlodypina 10 mg) wykazuje właściwości farmakokinetyczne równoważne z biodostępnością substancji czynnych podawanych w oddzielnych tabletkach. Badania potwierdziły, że szybkość i stopień wchłaniania obu składników jest porównywalny do sytuacji, gdy są one przyjmowane osobno.¹

Wchłanianie składników aktywnych

Telmisartan

Telmisartan charakteryzuje się szybkim, choć zmiennym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Jego średnia biodostępność bezwzględna wynosi około 50%. Przyjmowanie leku z pokarmem wpływa na zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC_0-∞) w zakresie od 6% (dla dawki 40 mg) do 19% (dla dawki 160 mg). Warto jednak zaznaczyć, że przez pierwsze 3 godziny od podania leku stężenie telmisartanu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od tego, czy został przyjęty na czczo, czy wraz z posiłkiem.²

Amlodypina

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji w surowicy występuje po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia dawki. Biodostępność bezwzględna amlodypiny szacowana jest na 64-80%. W przeciwieństwie do telmisartanu, obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność tego składnika.³

Dystrybucja w organizmie

Telmisartan

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (powyżej 99,5%), szczególnie z albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Jego średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V_dss) wynosi około 500 l, co wskazuje na jego zdolność do znaczącej penetracji do tkanek pozanaczyniowych. ^{99,5%), szczególnie z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 500 l.”>4}

Amlodypina

Amlodypina wykazuje znaczącą objętość dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.⁵

Metabolizm

Telmisartan ulega metabolizmowi poprzez proces sprzęgania do pochodnych glukuronidowych związków macierzystych. Metabolity te nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁶

Amlodypina natomiast podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie (około 90%), w wyniku którego powstają nieaktywne metabolity.⁷

Eliminacja

Telmisartan

Farmakokinetykę eliminacji telmisartanu opisuje krzywa wykładnicza z okresem półtrwania w fazie eliminacji przekraczającym 20 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) oraz w mniejszym stopniu pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się nieproporcjonalnie do dawki. Przy stosowaniu zalecanych dawek nie występuje klinicznie znacząca kumulacja telmisartanu w organizmie.

Zaobserwowano, że stężenia telmisartanu w osoczu są wyższe u kobiet niż u mężczyzn, jednakże różnica ta nie ma istotnego wpływu na skuteczność terapeutyczną leku. Po podaniu doustnym lub dożylnym, telmisartan jest niemal całkowicie wydalany w postaci niezmienionej z kałem, natomiast wydalanie z moczem stanowi mniej niż 1% podanej dawki. Całkowity klirens osoczowy (Cl_tot) telmisartanu jest duży i wynosi około 1000 ml/min w porównaniu z przepływem wątrobowym krwi (około 1500 ml/min). ^{20 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz w mniejszym stopniu pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się nieproporcjonalnie do dawki. Nie wykazano, aby telmisartan stosowany w zalecanych dawkach ulegał kumulacji mającej znaczenie kliniczne. Stężenia w osoczu były większe u kobiet niż u mężczyzn, zjawisko to nie miało istotnego wpływu na skuteczność. Po podaniu doustnym (i dożylnym) telmisartan jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej z kałem. Całkowite wydalanie z moczem wynosi 8}

Amlodypina

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania w fazie końcowej wynoszącym od 30 do 50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Stan stacjonarny stężenia amlodypiny w osoczu osiągany jest po 7-8 dniach ciągłego podawania leku. Z moczem wydalane jest 10% niezmienionej amlodypiny oraz 60% jej metabolitów.⁹

Liniowość lub nieliniowość parametrów farmakokinetycznych

Telmisartan

W przypadku telmisartanu nawet niewielkie zmniejszenie wartości AUC nie powinno prowadzić do obniżenia skuteczności terapeutycznej. Nie obserwuje się liniowej zależności między dawkami a stężeniem leku w osoczu krwi. Zarówno C_max, jak i w mniejszym stopniu AUC, zwiększają się nieproporcjonalnie przy zastosowaniu dawek przekraczających 40 mg.¹⁰

Amlodypina

W przeciwieństwie do telmisartanu, amlodypina charakteryzuje się liniowymi parametrami farmakokinetycznymi.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Telam w populacji pediatrycznej (u osób poniżej 18. roku życia).¹²

Wpływ płci

Zaobserwowano różnice w stężeniach telmisartanu w osoczu w zależności od płci. U kobiet stężenie maksymalne (C_max) oraz pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) były odpowiednio około 3- i 2-krotnie wyższe niż u mężczyzn. Różnice te nie wpływają jednak na skuteczność terapeutyczną leku.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się istotnie pomiędzy pacjentami młodymi a osobami w podeszłym wieku.¹⁴

W przypadku amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane równie szybko niezależnie od wieku pacjenta. Jednakże u osób w podeszłym wieku zaobserwowano tendencję do obniżania się klirensu amlodypiny, co skutkuje zwiększeniem AUC i wydłużeniem okresu półtrwania eliminacji.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego oraz z ciężką niewydolnością nerek obserwowano dwukrotny wzrost stężenia telmisartanu w osoczu. Natomiast u chorych poddawanych hemodializie stężenia były obniżone. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, telmisartan nie może być usunięty podczas dializy. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

W przypadku amlodypiny niewydolność nerek nie wpływa w sposób istotny na jej farmakokinetykę.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby biodostępność bezwzględna telmisartanu wzrasta do niemal 100%. Okres półtrwania eliminacji telmisartanu pozostaje niezmieniony w tej grupie pacjentów.¹⁸

U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się niższy klirens amlodypiny, co skutkuje wzrostem AUC o około 40-60%.¹⁹