Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Taptiqom Multi

Produkt leczniczy Taptiqom Multi zawiera kombinację dwóch substancji czynnych: tafluprostu (15 mikrogramów/ml) i tymololu (5 mg/ml). Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego produktu oraz jego poszczególnych składników, opracowane na podstawie szeregu badań nieklinicznych.¹

Bezpieczeństwo produktu Taptiqom Multi jako połączenia substancji czynnych

Przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania farmakokinetyczne po podaniu do oka kombinacji tafluprostu i tymololu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy podkreślić, że profil bezpieczeństwa zarówno okulistycznego, jak i ogólnoustrojowego poszczególnych składników produktu jest dobrze poznany i udokumentowany.²

Dane przedkliniczne dotyczące tafluprostu

Tafluprost został poddany szeregowi konwencjonalnych badań nieklinicznych obejmujących:

• Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa
• Badania toksyczności ogólnoustrojowej po podaniu wielokrotnym
• Badania genotoksyczności
• Badania rakotwórczości

Wyniki powyższych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.³

Efekty miejscowe tafluprostu na struktury oka

Zaobserwowano, że tafluprost, podobnie jak inne agoniści receptorów prostaglandyny F2α (PGF2), podawany wielokrotnie miejscowo do oka małp, powodował nieodwracalne zmiany zabarwienia tęczówki oraz przemijające poszerzenie szpary powiekowej.⁴

Wpływ tafluprostu na mięśnie gładkie macicy

W badaniach in vitro prowadzonych na tkankach macicy szczurów i królików zaobserwowano nasilenie skurczów macicy pod wpływem kwasu tafluprostu. Efekt ten występował przy stężeniach przekraczających 4-40 razy maksymalne stężenie kwasu tafluprostu w osoczu ludzkim. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzano podobnych badań na preparatach ludzkiej macicy.⁵

Wpływ tafluprostu na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono kompleksowe badania toksycznego wpływu tafluprostu na rozród i rozwój potomstwa u szczurów i królików przy podawaniu dożylnym. Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:

Wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy

U szczurów nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność ani wczesny rozwój zarodkowy przy narażeniu ogólnoustrojowym znacznie przekraczającym narażenie kliniczne:

• Ponad 12 000 razy wyższe narażenie w oparciu o Cmax
• Ponad 2200 razy wyższe narażenie w oparciu o AUC⁶

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

W konwencjonalnych badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego zaobserwowano następujące efekty tafluprostu:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Wzrost częstości utraty zarodków po implantacji
• U szczurów: zwiększona częstość występowania wad układu kostnego
• U królików: zwiększona częstość wad rozwojowych czaszki, mózgu i kręgosłupa⁷

Warto zaznaczyć, że w badaniu na królikach stężenie tafluprostu i jego metabolitów w osoczu było poniżej granicy oznaczalności.⁸

Wpływ na rozwój pourodzeniowy

W badaniu rozwoju płodowego i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano:

• Zwiększoną śmiertelność noworodków
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa
• Opóźnione rozwijanie się małżowiny usznej

Powyższe efekty wystąpiły przy dawkach tafluprostu przekraczających ponad 20-krotnie dawkę kliniczną.⁹

Przenikanie tafluprostu do mleka

Badania na szczurach z użyciem znakowanego radioaktywnie tafluprostu wykazały, że około 0,1% dawki podanej miejscowo do oczu przedostaje się do mleka samicy. Ze względu na bardzo krótki okres półtrwania czynnego metabolitu (kwasowej postaci tafluprostu) w osoczu (u człowieka niewykrywalny po 30 minutach), większość radioaktywności wykrywanej w mleku pochodziła prawdopodobnie z metabolitów o nieznacznej lub zerowej aktywności farmakologicznej.¹⁰

Biorąc pod uwagę metabolizm tafluprostu oraz naturalnych prostaglandyn, oczekuje się, że biodostępność po podaniu doustnym jest bardzo niska.¹¹

Dane przedkliniczne dotyczące tymololu

Tymolol został poddany szerokiemu zakresowi badań nieklinicznych, które obejmowały:

• Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Badania genotoksyczności
• Badania rakotwórczości
• Badania toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa

Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²