Właściwości farmakokinetyczne
Taptiqom Multi (15 mcg + 5 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku TAPTIQOM Multi

TAPTIQOM Multi to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: tafluprost (15 mikrogramów/ml) oraz tymolol (5 mg/ml w postaci tymololu maleinianu) w postaci kropli do oczu. Jedna kropla preparatu (około 0,03 ml) dostarcza około 0,45 mikrograma tafluprostu i 0,15 mg tymololu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych obu składników preparatu. ¹

Wchłanianie substancji czynnych

Właściwości farmakokinetyczne TAPTIQOM Multi badano u zdrowych ochotników w schemacie jednorazowego i wielokrotnego podawania przez osiem dni. W badaniach porównawczych analizowano stężenia kwasu tafluprostu oraz tymololu w osoczu po podaniu produktu złożonego oraz w monoterapii poszczególnymi składnikami. ²

Wchłanianie tafluprostu

Stężenie tafluprostu w postaci kwasu w osoczu osiągało maksimum bardzo szybko – już po 10 minutach od aplikacji produktu TAPTIQOM Multi, a następnie spadało poniżej granicy wykrywalności (10 pg/ml) przed upływem 30 minut od podania. Akumulacja kwasowej postaci tafluprostu po wielokrotnym podawaniu była pomijalna. Parametry farmakokinetyczne w dniu 8 wskazywały na nieznacznie mniejszą ekspozycję układową dla produktu złożonego w porównaniu do monoterapii tafluprostem: średnie AUC0-ost. wynosiło 3,60±3,70 pg*godz./ml dla TAPTIQOM Multi wobec 4,45±2,57 pg*godz./ml dla monoterapii, a średnie Cmax odpowiednio 18,7±11,9 pg/ml wobec 23,9±11,8 pg/ml. ³

Wchłanianie tymololu

Stężenie tymololu w osoczu osiągało maksimum po medianie Tmax wynoszącej 15 minut w dniu 1 oraz 37,5 minuty w dniu 8 po aplikacji TAPTIQOM Multi. Po wielokrotnym podawaniu w dniu 8 obserwowano nieco mniejszą ekspozycję układową dla formy złożonej w porównaniu do monoterapii tymololem: średnia wartość AUC0-ost. wynosiła 4560±2980 pg*godz./ml dla TAPTIQOM Multi wobec 5750±2440 pg*godz./ml dla monoterapii, a średnie Cmax odpowiednio 840±520 pg/ml wobec 1100±550 pg/ml. Różnice te mogą wynikać ze schematu dawkowania – TAPTIQOM Multi podawany jest raz na dobę, podczas gdy w monoterapii tymolol podawany był dwa razy na dobę. ⁴

Penetracja przez rogówkę

W badaniach na królikach oceniano penetrację obu substancji czynnych przez rogówkę po podaniu ocznym. Penetracja tafluprostu z produktu TAPTIQOM Multi była podobna do obserwowanej przy stosowaniu produktu jednoskładnikowego. Dla kwasowej postaci tafluprostu wartość AUC4h wynosiła 7,5 ng*godz./ml po podaniu produktu złożonego i 7,7 ng*godz./ml po podaniu samego tafluprostu. W przypadku tymololu penetracja była nieco mniejsza w formie złożonej – wartość AUC4h wynosiła 585 ng*godz./ml dla TAPTIQOM Multi wobec 737 ng*godz./ml dla monoterapii tymololem. ⁵

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) w cieczy wodnistej oka dla kwasowej postaci tafluprostu wynosił 60 minut zarówno dla produktu złożonego, jak i jednoskładnikowego. Dla tymololu wartość Tmax wynosiła 60 minut dla TAPTIQOM Multi i 30 minut dla produktu jednoskładnikowego. ⁶

Dystrybucja substancji czynnych

Dystrybucja tafluprostu

W badaniach na małpach z użyciem znakowanego radioaktywnie tafluprostu nie stwierdzono swoistej dystrybucji leku w obrębie tęczówki i ciała rzęskowego oraz naczyniówki z nabłonkiem barwnikowym siatkówki, co wskazuje na małe powinowactwo tafluprostu do melaniny. ⁷

Autoradiografia całego ciała szczurów wykazała, że najwyższy poziom radioaktywności po podaniu tafluprostu występował w rogówce, a następnie kolejno w powiekach, twardówce i tęczówce. Radioaktywność stwierdzano również w narządzie łzowym, podniebieniu, przełyku i przewodzie pokarmowym, nerkach, wątrobie, pęcherzyku żółciowym oraz pęcherzu moczowym. ⁸

Kwas tafluprostu wykazuje silne (99%) wiązanie z albuminami osocza ludzkiego in vitro przy stężeniu 500 ng/ml. ⁹

Dystrybucja tymololu

Badania na królikach z użyciem tymololu znakowanego izotopem 3H (0,5% roztwór: 20 µl/oko) wykazały, że maksymalne stężenie leku w cieczy wodnistej oka osiągane jest po 30 minutach od podania. Tymolol jest eliminowany z cieczy wodnistej znacznie szybciej niż z tkanki tęczówki i ciała rzęskowego zawierającej pigment. ¹⁰

Metabolizm substancji czynnych

Metabolizm tafluprostu

Głównym szlakiem metabolicznym tafluprostu u ludzi jest hydroliza do farmakologicznie czynnego metabolitu – kwasu tafluprostowego. Proces ten badano in vitro. Powstały metabolit ulega następnie glukuronidacji lub beta-oksydacji. W wyniku beta-oksydacji powstają produkty 1,2-dinor i 1,2,3,4-tetranor kwasowej postaci tafluprostu, które są farmakologicznie nieaktywne i mogą ulegać dalszym przekształceniom poprzez glukuronidację lub hydroksylację. ¹¹

Enzymy cytochromu P450 (CYP) nie uczestniczą w metabolizmie wolnego kwasu tafluprostu. Na podstawie badań tkanki rogówki królików z użyciem oczyszczonych enzymów stwierdzono, że główną esterazą odpowiedzialną za hydrolizę estru do kwasowej postaci tafluprostu jest esteraza karboksylowa. Butylocholinoesteraza może również brać udział w hydrolizie, natomiast acetylocholinoesteraza nie uczestniczy w tym procesie. ¹²

Metabolizm tymololu

Tymolol metabolizowany jest głównie w wątrobie przy udziale enzymu CYP2D6 do metabolitów, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. Powstałe metabolity są następnie wydalane głównie przez nerki. ¹³

Eliminacja substancji czynnych

Eliminacja tafluprostu

W badaniach przeprowadzonych na królikach, którym podawano znakowany izotopowo 3H-tafluprost (0,005% roztwór do oczu; 5 μl/oko) raz na dobę przez 21 dni do obu oczu, odzyskano około 87% całkowitej dawki radioaktywnej w odchodach. Eliminacja następowała zarówno przez nerki (27-38% dawki wydalane z moczem), jak i drogą kałową (44-58% dawki). ¹⁴

Eliminacja tymololu

Pozorny okres półtrwania tymololu w fazie eliminacji z ludzkiego osocza wynosi około 4 godzin. Po podaniu doustnym tymolol ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a powstałe metabolity są wydalane z moczem wraz z około 20% niezmienionego tymololu. ¹⁵

Parametry farmakokinetyczne TAPTIQOM Multi w porównaniu do monoterapii