Mechanizm działania tadalafilu

Tadalafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jako selektywny, odwracalny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), wpływa na metabolizm cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Działanie leku polega na blokowaniu rozkładu cGMP, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w ciałach jamistych prącia po stymulacji seksualnej i uwolnieniu tlenku azotu. W konsekwencji dochodzi do relaksacji mięśni gładkich i zwiększonego napływu krwi do tkanek prącia, co umożliwia wystąpienie erekcji.¹

Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania przy braku stymulacji seksualnej. Poza wpływem na erekcję, mechanizm działania tadalafilu obejmuje również oddziaływanie na mięśnie gładkie gruczołu krokowego, pęcherza moczowego oraz naczyń krwionośnych zaopatrujących te narządy. Relaksacja mięśni gładkich naczyń zwiększa przepływ krwi, co może wyjaśniać skuteczność tadalafilu w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Efekt ten jest prawdopodobnie wzmacniany przez hamowanie aktywności nerwów aferentnych pęcherza oraz rozluźnienie mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.²

Selektywność tadalafilu względem izoenzymów fosfodiesterazy

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu w stosunku do enzymu PDE5. Ta właściwość ma kluczowe znaczenie dla profilu bezpieczeństwa i skuteczności leku. PDE5 występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyń krwionośnych, narządów trzewnych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku.³

Tadalafil charakteryzuje się wybiórczością działania wobec innych fosfodiesteraz, co można przedstawić następująco:

• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 (enzym obecny w sercu i naczyniach krwionośnych) – ta wybiórczość ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 odpowiada za kurczliwość mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Tadalafil wykazuje około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)⁶
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Wpływ hemodynamiczny

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi w porównaniu z placebo. Obserwowane zmiany były minimalne:

• W pozycji leżącej: średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,6/0,8 mm Hg⁸
• W pozycji stojącej: średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 0,2/4,6 mm Hg⁹

Ponadto nie stwierdzono istotnego wpływu tadalafilu na częstość akcji serca.¹⁰

Wpływ na funkcje wzrokowe

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu standardowego testu 100-kolorowego Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 występującej w siatkówce oka w porównaniu z PDE5. W danych z badań klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (poniżej 0,1%).<sup data-drug="Tadalafil Bluescience" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (11

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające potencjalny wpływ długotrwałego stosowania tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Badanie z zastosowaniem dawki 10 mg tadalafilu codziennie przez 6 miesięcy¹²
• Dwa badania z zastosowaniem dawki 20 mg tadalafilu – jedno trwające 6 miesięcy, a drugie 9 miesięcy¹³

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników, jednak uznano, że zmiany te prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego. Nie stwierdzono wpływu tadalafilu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).¹⁴

Skuteczność kliniczna tadalafilu

Leczenie zaburzeń erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Badania te wykazały, że:

• Tadalafil podawany doraźnie („w razie potrzeby”) poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od zażycia.¹⁵
• Zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.¹⁶

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo), tadalafil istotnie poprawiał funkcję erekcyjną. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 48% dla tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) w porównaniu z 17% dla placebo.¹⁷

Tadalafil w dawkowaniu codziennym

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające skuteczność tadalafilu stosowanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. W badaniach uczestniczyło 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, ze zróżnicowanym pochodzeniem etnicznym, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii.¹⁸

Wyniki tych badań potwierdziły skuteczność tadalafilu stosowanego codziennie:

• W dwóch podstawowych badaniach w ogólnych populacjach pacjentów, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił odpowiednio 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg oraz 50% dla tadalafilu 2,5 mg, w porównaniu z 31% i 37% dla placebo.¹⁹
• W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi cukrzycą, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 41% i 46% odpowiednio dla tadalafilu 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% dla placebo.²⁰

Warto podkreślić, że większość uczestników wyżej wymienionych badań wykazywała wcześniej prawidłową odpowiedź na inhibitory PDE5 stosowane doraźnie. Przeprowadzono również dodatkowe badanie z udziałem 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, których losowo przydzielono do grupy przyjmującej tadalafil 5 mg raz na dobę lub placebo. W tej populacji średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% dla tadalafilu i 52% dla placebo.²¹

Leczenie łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) oceniano w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi BPH. Skuteczność mierzono przy użyciu międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS).²²

Wyniki tych badań wykazały, że:

• Poprawa wyników w skali IPSS przy stosowaniu tadalafilu w dawce 5 mg w czterech badaniach wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3 punktu, a w przypadku placebo -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2 punktu.²³
• Poprawa wyników w skali IPSS była zauważalna już po pierwszym tygodniu leczenia.²⁴
• W jednym z badań, w którym jako aktywny lek porównawczy stosowano tamsulozynę w dawce 0,4 mg, poprawa wyników w skali IPSS dla tadalafilu 5 mg, tamsulozyny i placebo wynosiła odpowiednio -6,3, -5,7 i -4,2 punktu.²⁵

Jednoczesne leczenie zaburzeń erekcji i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

W jednym z badań oceniano skuteczność tadalafilu w jednoczesnym leczeniu zaburzeń erekcji i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjentów, u których występowały oba te schorzenia. Wyniki wykazały, że tadalafil w dawce 5 mg skutecznie poprawiał zarówno funkcję erekcyjną, jak i zmniejszał nasilenie objawów BPH:

• Poprawa w kwestionariuszu IIEF (międzynarodowy wskaźnik funkcji erekcyjnej) wynosiła 6,5 punktu dla tadalafilu 5 mg wobec 1,8 punktu dla placebo.²⁶
• Poprawa w skali IPSS wynosiła -6,1 punktu dla tadalafilu 5 mg wobec -3,8 punktu dla placebo.²⁷
• Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 71,9% dla tadalafilu 5 mg i 48,3% dla placebo.²⁸

Utrzymywanie się efektu terapeutycznego

Trwałość efektu terapeutycznego tadalafilu oceniano w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań dotyczących BPH. Wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez kolejny rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg.²⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³⁰

Przeprowadzono jedno badanie u dzieci z dystrofią mięśniową typu Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności tadalafilu. Było to randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, przeprowadzone w trzech równoległych grupach, z udziałem 331 chłopców z DMD w wieku 7-14 lat, otrzymujących jednocześnie leczenie kortykosteroidami. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres prowadzony metodą podwójnie ślepej próby, podczas którego pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała, tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała lub placebo.³¹

Tadalafil nie wykazał skuteczności w spowolnieniu pogorszenia zdolności poruszania się, mierzonej za pomocą testu 6-minutowego chodu (6MWD), który był pierwszorzędowym punktem końcowym badania. Średnia zmiana w zakresie 6MWD po 48 tygodniach, wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie placebo³²
• -64,7 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała (p = 0,307 vs placebo)³³
• -59,1 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała (p = 0,538 vs placebo)³⁴

Nie wykazano również skuteczności tadalafilu w żadnej dodatkowej analizie przeprowadzonej w ramach tego badania. Profil bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u dzieci z DMD otrzymujących kortykosteroidy był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tego leku, a obserwowane działania niepożądane odpowiadały oczekiwanym w tej populacji pacjentów.³⁵