Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji lekowych z tadalafilem były przeprowadzane głównie z wykorzystaniem dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w przypadku stosowania większych dawek tadalafilu niż badane (10 mg), nie można wykluczyć występowania istotnych klinicznie interakcji, szczególnie biorąc pod uwagę fakt, że niektóre badania ograniczały się wyłącznie do dawki 10 mg.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Stosowanie inhibitorów tego izoenzymu może znacząco wpłynąć na farmakokinetykę tadalafilu. W badaniach wykazano, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg/dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z podaniem samego tadalafilu. Natomiast ketokonazol w dawce 400 mg/dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) aż czterokrotnie, a Cmax o 22%.²

Ritonawir, inhibitor proteazy stosowany w dawce 200 mg dwa razy na dobę (będący inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6), zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg), nie wpływając przy tym na Cmax. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawirem) oraz innymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy, ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu.³ Zwiększone stężenie tadalafilu może prowadzić do częstszego występowania działań niepożądanych opisanych w charakterystyce produktu leczniczego.

Białka transportowe

Rola białek transportowych (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Dlatego istnieje ryzyko wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania tych białek transportowych.⁴

Induktory cytochromu P450

Stosowanie induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia skuteczności tadalafilu. Wykazano, że ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu aż o 88% w porównaniu z monoterapią tadalafilem w dawce 10 mg. Podobne działanie mogą wykazywać inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne jednoznacznie wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Tadalafil Bluescience jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci.⁶

Interakcje między tadalafilem a azotanami utrzymują się przez ponad 24 godziny i mogą być wykrywalne nawet po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, kiedy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy stosować pod ścisłym nadzorem medycznym, z jednoczesnym monitorowaniem czynności układu krążenia.⁷

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i leków blokujących receptory α-adrenergiczne. Wykazano, że jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg lub 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku α-adrenolitycznego. Efekt ten może utrzymywać się przez co najmniej 12 godzin i prowadzić do objawów takich jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.⁸

W przypadku stosowania alfuzosyny lub tamsulozyny nie obserwowano podobnych interakcji w badaniach z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników. Jednakże, należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki z grupy α-adrenolityków, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki tadalafilu i stopniowo ją zwiększać.⁹

W badaniach klinicznych oceniano także wpływ tadalafilu na działanie innych grup leków przeciwnadciśnieniowych, w tym:

• leków blokujących kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitorów konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• leków blokujących receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowych leków moczopędnych (bendrofluazyd)
• leków blokujących receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodipiną, gdzie zastosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z wymienionymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych.¹⁰

W badaniu oceniającym skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych u pacjentów z leczonym nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano, że:

• u pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem tętniczym redukcja ciśnienia była minimalna i podobna do obserwowanej u zdrowych osób
• u pacjentów ze słabo kontrolowanym ciśnieniem tętniczym obniżenie ciśnienia było większe, ale u większości z nich nie występowały objawy hipotensji

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem α-adrenolityków) jest niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.¹¹

Riocyguat

Jednoczesne stosowanie tadalafilu z riocyguatem jest przeciwwskazane. W badaniach przedklinicznych wykazano nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy łącznym podaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. Działanie hipotensyjne takiego połączenia zostało potwierdzone w badaniach klinicznych, przy czym nie stwierdzono korzystnego działania klinicznego tej kombinacji leków.¹²

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym jednoczesne stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Pomimo braku dedykowanego badania interakcji farmakodynamicznych między tadalafilem a inhibitorami 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹³

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten nie miał znaczenia klinicznego, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁴

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego stosowania terbutaliny, chociaż kliniczne następstwa takiej interakcji nie zostały jednoznacznie określone.¹⁵

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi. W badaniach, w których średnie maksymalne stężenie alkoholu we krwi wynosiło 0,08%, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu przez 3 godziny po jednoczesnym podaniu go z alkoholem.¹⁶

W badaniach, w których spożycie alkoholu było planowane w taki sposób, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny), tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz niedociśnienie ortostatyczne.¹⁷

W przypadku podania tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.¹⁸

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil w sposób klinicznie istotny wpływał na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.¹⁹

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) na S-warfarynę i R-warfarynę (substraty CYP2C9). Ponadto tadalafil nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.²⁰

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie powodował zwiększenia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²¹

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²²

Tabela interakcji lekowych z tadalafilem