Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tacrolimus STADA

Leczenie takrolimusem wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalnie poważne działania niepożądane oraz konieczność ścisłego monitorowania pacjenta. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, jakie należy uwzględnić podczas terapii tym lekiem immunosupresyjnym.¹

Błędne stosowanie leku i zamiana produktów

Obserwowano przypadki błędnego stosowania takrolimusu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt o przedłużonym uwalnianiu i odwrotnie. Takie zamiany prowadziły do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych powikłań będących skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać tylko jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Jakakolwiek zmiana produktu lub schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa.²

Stosowanie u dzieci i w szczególnych wskazaniach

Produkt leczniczy Tacrolimus STADA nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i/lub skuteczności. Brak jest również wystarczających danych klinicznych o stosowaniu takrolimusu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów. Dotychczas brak także danych klinicznych odnośnie do stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca.³

Monitorowanie parametrów klinicznych

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo monitorować następujące parametry:⁴

• ciśnienie krwi
• EKG
• stan neurologiczny
• wzrok
• stężenie glukozy we krwi na czczo
• elektrolity (szczególnie potas)
• parametry czynnościowe wątroby i nerek
• parametry hematologiczne
• parametry krzepnięcia krwi
• stężenia białek w osoczu

W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym.⁵

Interakcje lekowe – ryzyko i zarządzanie

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z inhibitorami CYP3A4 może znacząco zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co prowadzi do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem.⁶

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4, należy:⁷

• często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania
• prowadzić terapię pod nadzorem specjalisty transplantologa
• w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania podobnej ekspozycji
• ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT oraz stan kliniczny pacjenta

Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej sytuacji każdego pacjenta. Na początku leczenia może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki. Podobnie, odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi, co wymaga ścisłego monitorowania i nadzoru specjalisty.⁸

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z takrolimusem.⁹

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4, należy:¹⁰

• często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania
• prowadzić terapię pod nadzorem specjalisty transplantologa
• w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania podobnej ekspozycji
• ściśle monitorować czynność przeszczepu

Podobnie, odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi, co wymaga ścisłego monitorowania pod nadzorem specjalisty transplantologa.¹¹

Glikoproteina P

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu. W takich przypadkach trzeba ściśle kontrolować stężenie takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Konieczna może być modyfikacja dawki takrolimusu.¹²

Produkty ziołowe

W czasie przyjmowania Tacrolimus STADA należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych. Mogą one powodować interakcje prowadzące do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i osłabienia jego działania leczniczego lub do zwiększenia stężenia takrolimusu i ryzyka toksycznego działania leku.¹³

Inne istotne interakcje

• Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę.¹⁴
• Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas.¹⁵
• Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań.¹⁶

Szczególne ostrzeżenia dotyczące układów i narządów

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek powinni być ściśle monitorowani, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.¹⁷

Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy:¹⁸

• ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi
• regularnie oceniać czynność nerek
• rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Jest to istotne z medycznego punktu widzenia zdarzenie, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta. Niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia.¹⁹

Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku jej wystąpienia należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu.²⁰

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych jako kardiomiopatie. Zmiany te mogą wystąpić również podczas stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu. W większości przypadków były one przemijające i występowały, gdy minimalne skuteczne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele większe niż zalecane stężenia maksymalne.²¹

Inne czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych to:²²

• stwierdzona wcześniej choroba serca
• stosowanie kortykosteroidów
• nadciśnienie tętnicze
• zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• zakażenia
• przeciążenie płynami i obrzęki

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka poddawani istotnemu leczeniu immunosupresyjnemu powinni być monitorowani z zastosowaniem procedur takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9–12 miesiącach). W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki Tacrolimus STADA lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym.²³

Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de Pointes. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym:²⁴

• wydłużenie odstępu QT w wywiadzie (także w rodzinie pacjenta)
• zastoinowa niewydolność serca
• bradyarytmia
• zaburzenia elektrolitowe

Ostrożność należy również zachować u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus.²⁵

Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Jednoczesne leczenie innymi preparatami immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab), zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych.²⁶

U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA), obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać odpowiednie badania serologiczne (EBV-VCA). W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne lub chłoniaka.²⁷

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego raka. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV.²⁸

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, zwiększa się ryzyko wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), takich jak:²⁹

• zakażenie wirusem CMV
• zakażenie wirusem BK i związana z nim nefropatia
• zakażenie wirusem JC i związana z nim postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do stanów ciężkich lub śmiertelnych, w tym do odrzucania przeszczepu.³⁰

W diagnostyce różnicowej pogorszenia czynności wątroby lub nerek lub objawów neurologicznych u pacjentów poddanych immunosupresji, lekarz powinien wziąć pod uwagę powyższe zakażenia. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi.³¹

Poważne powikłania neurologiczne i hematologiczne

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na ten zespół, takie jak:³²

• ból głowy
• zaburzenia stanu psychicznego
• drgawki
• zaburzenia widzenia

należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.³³

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania:³⁴

• zmian w ostrości wzroku
• zmian w widzeniu kolorów
• niewyraźnego widzenia
• ubytków w polu widzenia

W takich przypadkach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty.³⁵

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z:³⁶

• niedokrwistością hemolityczną
• małopłytkowością
• zmęczeniem
• zmiennymi objawami neurologicznymi
• zaburzeniami czynności nerek
• gorączką

W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, według uznania lekarza prowadzącego, należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem.³⁷

Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej).³⁸

Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak:³⁹

• zakażenie parwowirusem B19
• choroba podstawowa
• jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA

Specjalne grupy pacjentów i szczepienia

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.⁴⁰

Specjalne grupy pacjentów

Doświadczenie kliniczne u pacjentów nienależących do rasy kaukaskiej i pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, obecność przeciwciał swoistych przeciwko układowi HLA (Panel Reacitve Antibodies, PRA)) jest ograniczone.⁴¹

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki.⁴²

Substancje pomocnicze

TACROLIMUS STADA kapsułki zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.⁴³

TACROLIMUS STADA zawiera barwnik aluminiowy czerwień Allura (E129), który może powodować reakcje alergiczne.⁴⁴