Właściwości farmakokinetyczne
Tacrolimus STADA 3 mg

<h3 id="farmakokinetyka-takrolimusu”>Właściwości farmakokinetyczne leku Tacrolimus STADA

Tacrolimus STADA w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, determinującym jego skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie właściwości farmakokinetycznych leku takrolimus w formie o przedłużonym uwalnianiu.¹

Wchłanianie

Takrolimus jest wchłaniany przez przewód pokarmowy u ludzi. W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu, jaką jest Tacrolimus STADA, obserwuje się charakterystyczny, wydłużony profil absorpcji. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest średnio po około 2 godzinach od podania (tmax).²

Dostępność biologiczna takrolimusu wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą. Dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu średnia biodostępność wynosi 20-25%, z szerokim zakresem u poszczególnych dorosłych pacjentów (6-43%). W przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu biodostępność ulega zmniejszeniu w określonych warunkach:³

• Przyjmowanie leku po posiłku znacząco zmniejsza biodostępność takrolimusu
• Pokarm wpływa zarówno na stopień, jak i szybkość wchłaniania substancji czynnej

Warto podkreślić, że wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu, co umożliwia rozpoczęcie doustnego leczenia produktem Tacrolimus STADA bez konieczności uwzględniania funkcji wydzielniczej wątroby.⁴

Istotnym aspektem farmakokinetyki takrolimusu jest ścisła korelacja między wartością AUC (pole pod krzywą stężenia względem czasu) a minimalnym skutecznym stężeniem leku w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. Ta zależność pozwala na prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek poprzez monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi.⁵

Dystrybucja

Dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym u ludzi charakteryzuje model dwufazowy. W układzie krążenia takrolimus wykazuje silne powinowactwo do erytrocytów, co skutkuje znaczną dysproporcją między stężeniem leku w pełnej krwi a stężeniem w osoczu – stosunek ten wynosi w przybliżeniu 20:1.⁶

W osoczu takrolimus charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami (>98,8%), przede wszystkim z: ^{98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1.”>7}

• Albuminą surowicy – główne białko wiążące
• Kwaśną glikoproteiną α-1 – drugie istotne białko wiążące

Takrolimus cechuje szeroka dystrybucja do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, obliczona na podstawie stężenia w osoczu, wynosi około 1300 litrów (u zdrowych osób). Odpowiednia wartość wyliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi jest znacznie niższa i wynosi średnio 47,6 litra.⁸

Metabolizm

Metabolizm takrolimusu zachodzi głównie w wątrobie z udziałem enzymów cytochromu P450, przede wszystkim:

• CYP3A4 (cytochrom P450-3A4) – główny enzym uczestniczący w metabolizmie takrolimusu
• CYP3A5 (cytochrom P450-3A5) – drugi istotny enzym biorący udział w metabolizmie

Oprócz przemian metabolicznych zachodzących w wątrobie, znaczący metabolizm takrolimusu ma miejsce również w ścianie jelita.⁹

W procesie metabolizmu powstaje kilka metabolitów takrolimusu, jednak tylko jeden z nich wykazuje w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do związku macierzystego. Pozostałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem immunosupresyjnym lub nie wykazują takiej aktywności w ogóle. W krążeniu ogólnym wykrywany jest tylko jeden z nieaktywnych metabolitów, występujący w niewielkim stężeniu. Z tego względu metabolity nie mają istotnego wpływu na farmakologiczną aktywność takrolimusu.¹⁰

Eliminacja

Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U zdrowych osób średni całkowity klirens, obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi, wynosi 2,25 l/godz. U pacjentów po przeszczepieniu narządów obserwuje się wyższe wartości klirensu:¹¹

Za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu mogą być odpowiedzialne następujące czynniki:¹²

• Mała wartość hematokrytu – prowadząca do zwiększenia niezwiązanej frakcji takrolimusu
• Niskie stężenie białek – również powodujące wzrost frakcji niezwiązanej leku
• Zwiększenie metabolizmu wywołane przez jednocześnie stosowane kortykosteroidy

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i wykazuje znaczną zmienność. U zdrowych osób średni okres półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin.¹³

Badania z użyciem takrolimusu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C wykazały, że główną drogą eliminacji leku jest wydalanie z kałem. Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego radioaktywnie, większość substancji radioaktywnej została wydalona właśnie tą drogą. Jedynie około 2% substancji radioaktywnej wydala się z moczem.¹⁴

Co istotne, zarówno w moczu, jak i w kale wykrywa się mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu, co świadczy o jego niemal całkowitym metabolizmie przed wydaleniem. Główną drogą eliminacji takrolimusu jest wydalanie z żółcią.¹⁵