Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tacrolimus STADA

W badaniach przedklinicznych takrolimusu przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt zidentyfikowano organy docelowe, na które lek wywiera działanie toksyczne, a także oceniono jego wpływ na reprodukcję, rozwój płodu oraz potencjalne działanie kardiotoksyczne. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania takrolimusu w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że takrolimus wykazuje działanie toksyczne wobec określonych narządów. W szczególności stwierdzono, że głównymi narządami, na które lek działa toksycznie, są:

• Nerki – obserwowane u szczurów i pawianów
• Trzustka – toksyczność trzustkowa występowała zarówno u szczurów, jak i pawianów
• Układ nerwowy – toksyczne działanie na struktury neurologiczne zaobserwowano u szczurów
• Narząd wzroku – toksyczność oczna została stwierdzona w badaniach na szczurach

Powyższe obserwacje wskazują na potencjalne narządy docelowe, które mogą być dotknięte działaniami niepożądanymi w trakcie terapii takrolimusem u ludzi.²

Kardiotoksyczność

W badaniach z użyciem modelu królików zaobserwowano działanie kardiotoksyczne po dożylnym podaniu takrolimusu. Ważne jest podkreślenie, że efekt ten był odwracalny i występował w szczególnych warunkach podania leku.³

Szczegółowe badania wykazały wydłużenie odstępu QT u niektórych gatunków zwierząt po podaniu takrolimusu w szybkim wstrzyknięciu (bolus) w dawkach od 0,1 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. Należy zauważyć, że maksymalne stężenia takrolimusu we krwi po podaniu tych dawek osiągały wartości powyżej 150 ng/ml, czyli były ponad sześciokrotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po stosowaniu takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w warunkach klinicznych transplantologii.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania przedkliniczne obejmowały również ocenę wpływu takrolimusu na rozród i rozwój embrionalny. W badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach zaobserwowano:

• Toksyczność dla zarodka i płodu – występowała wyłącznie podczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic
• Zaburzenia reprodukcji i porodu – obserwowano u samic szczurów jedynie podczas stosowania dawek toksycznych
• Wpływ na potomstwo – stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej, przeżywalności i wielkości potomstwa

Powyższe obserwacje wskazują, że toksyczny wpływ takrolimusu na rozwój zarodka i płodu ma charakter wtórny do toksyczności matczynej i występuje jedynie przy zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki.⁵

Wpływ na płodność samców

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że takrolimus może mieć negatywny wpływ na płodność samców szczurów. Efekt ten przejawiał się poprzez:

• Zmniejszenie liczby plemników – obserwowano redukcję całkowitej liczby gamet męskich
• Obniżenie ruchliwości plemników – parametry ruchliwości plemników ulegały deterioracji

Te zaburzenia parametrów nasienia mogą potencjalnie przekładać się na obniżenie płodności u samców.⁶

Podsumowując, dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania takrolimusu wskazują na toksyczność narządową głównie w zakresie nerek, trzustki, układu nerwowego i narządu wzroku, odwracalną kardiotoksyczność, oraz wpływ na rozród i rozwój embrionalny przy stosowaniu dawek toksycznych. Wszystkie te obserwacje mają istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tacrolimus STADA w praktyce klinicznej.