Właściwości farmakodynamiczne takrolimusu

Takrolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, będąc inhibitorem kalcyneuryny (kod ATC: L04AD02). Substancja ta wykazuje silne właściwości immunosupresyjne potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo, co czyni ją kluczowym lekiem w zapobieganiu odrzucania przeszczepów narządowych.¹

Mechanizm działania

Na poziomie molekularnym działanie takrolimusu opiera się na wiązaniu z białkiem cytozolu (FKBP12), które odpowiada za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Utworzony kompleks FKBP12-takrolimus wiąże się swoiście i kompetycyjnie z kalcyneuryną, hamując jej aktywność. Prowadzi to do zależnego od wapnia zahamowania szlaków sygnałowych komórek T, co w konsekwencji zapobiega transkrypcji i aktywacji genów cytokin.²

Takrolimus skutecznie hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Ponadto, lek ten hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T. Istotnym elementem działania takrolimusu jest również hamowanie tworzenia się limfokin (takich jak interleukiny-2, 3 oraz y-interferon) oraz ekspresji receptora interleukiny-2.³

Skuteczność kliniczna w badaniach

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu zostały kompleksowo zbadane w różnych populacjach pacjentów po przeszczepieniu narządów. Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki badań klinicznych dotyczących stosowania takrolimusu raz na dobę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do formy o natychmiastowym uwalnianiu oraz innych leków immunosupresyjnych.

Przeszczepienie wątroby

W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu i takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych de novo jednocześnie z kortykosteroidami, uczestniczyło 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił:⁴

• 32,6% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu (N=237)
• 29,3% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu (N=234)

Różnica w leczeniu (kapsułki o przedłużonym uwalnianiu – kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu) wynosiła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]).⁵

Po roku od przeszczepienia odnotowano następujące wskaźniki przeżywalności:

• Współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu wynosił 89,2%
• Współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie otrzymującej takrolimus w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu wynosił 90,8%

W badaniu zmarło 25 pacjentów leczonych takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu (14 kobiet, 11 mężczyzn) i 24 pacjentów leczonych takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu (5 kobiet, 19 mężczyzn).⁶

Dwunastomiesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu wynosiło 85,3%, a w przypadku takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu 85,6%, co wskazuje na porównywalną skuteczność obu form leku.⁷

Przeszczepienie nerki

Badanie pierwsze

W badaniu porównawczym skuteczności i bezpieczeństwa stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu i takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych de novo jednocześnie z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami, uczestniczyło 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki.⁸

Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił:

• 18,6% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu (N=331)
• 14,9% w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu (N=336)

Różnica w leczeniu (postać o przedłużonym uwalnianiu–postać o natychmiastowym uwalnianiu) wynosiła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]).⁹

Po roku od przeszczepienia odnotowano następujące wskaźniki przeżywalności:

• Współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu wynosił 96,9%
• Współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie otrzymującej takrolimus w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu wynosił 97,5%

W badaniu zmarło 10 pacjentów leczonych takrolimusem w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 8 pacjentów leczonych takrolimusem w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu (3 kobiety, 5 mężczyzn).¹⁰

12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło 91,5% w przypadku stosowania takrolimusu w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu i 92,8% w przypadku takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu.¹¹

Badanie drugie

W drugim badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w kapsułkach o natychmiastowym uwalnianiu, cyklosporyny i takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, stosowanych de novo jednocześnie z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki.¹²

Częstość niepowodzenia terapii immunosupresyjnej po 12 miesiącach (zgon, odrzucenie przeszczepu, ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją lub utrata pacjenta z obserwacji) wynosiła:

• 14,0% w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (N=214)
• 15,1% w grupie leczonej takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (N=212)
• 17,0% w grupie leczonej cyklosporyną (N=212)

Różnica w leczeniu takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z leczeniem cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]), a różnica w leczeniu takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z leczeniem cyklosporyną wynosiła -1,9% (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]).¹³

Po roku od przeszczepienia odnotowano następujące wskaźniki przeżywalności pacjentów:

• 98,6% w grupie leczonej takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu
• 95,7% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu
• 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną

W badaniu zmarło 3 pacjentów leczonych takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (mężczyźni), 10 pacjentów leczonych takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 6 pacjentów leczonych cyklosporyną (3 kobiety, 3 mężczyzn).¹⁴

12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło:

• 96,7% w przypadku stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu
• 92,9% w przypadku stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu
• 95,7% w przypadku stosowania cyklosporyny

Wyniki te wskazują na porównywalną skuteczność wszystkich trzech schematów leczenia, z nieznaczną przewagą takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu pod względem przeżywalności pacjentów i przeszczepów.¹⁵

Przeszczepienie płuca

Skuteczność takrolimusu w przeszczepieniu płuca oceniono w kilku badaniach klinicznych. W jednym z przeprowadzonych niedawno wieloośrodkowych badań, zastosowano takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu podawany doustnie u 110 pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy otrzymującej cyklosporynę.¹⁶

Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę.¹⁷

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano mniejszą częstość występowania epizodów odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs. 22,6%) oraz mniejszą częstość występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu i zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%) w pierwszym roku po przeszczepieniu.¹⁸

Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę.¹⁹

Badanie dodatkowe

W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ml do 20 ng/ml.²⁰

W tym badaniu odnotowano następujące wyniki:

• Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w grupie otrzymującej cyklosporynę
• Po 2 latach współczynnik przeżywalności wynosił odpowiednio 76% i 66%
• Epizody odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów)
• Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do 38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025)
• U istotnie większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02)

Wyniki tego badania wskazują na znaczącą przewagę takrolimusu nad cyklosporyną w przeszczepieniu płuca, zarówno pod względem przeżywalności pacjentów, jak i zmniejszenia częstości występowania powikłań w postaci zarostowego zapalenia oskrzelików.²¹

Badanie dwuośrodkowe

W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę. Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenia leku w zakresie 12–15 ng/ml.²²

Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. U większego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów odrzucania o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% w porównaniu do 45,8%) i po roku (50% w porównaniu do 33,3%).²³

W podsumowaniu trzech badań dotyczących przeszczepienia płuca wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, we wszystkich trzech badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.²⁴

Przeszczepienie trzustki

W wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu do stosowania doustnego uczestniczyło 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102).²⁵

Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenie 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy.²⁶

Po roku przeżywalność trzustki była znacznie lepsza w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionych nerek była podobna w obu grupach. Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia.<sup data-drug="Tacrolimus STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po roku przeżywalność trzustki była znacznie lepsza w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p27

Wyniki tego badania jednoznacznie wskazują na przewagę takrolimusu nad cyklosporyną w jednoczesnym przeszczepieniu trzustki i nerki, zwłaszcza w odniesieniu do przeżywalności przeszczepionej trzustki.

Przeszczepienie jelita

Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania doustnie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone aktuarialne współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach.²⁸

We wczesnych latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz z rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki.²⁹

Stwierdzono, że do poprawy wyników w tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania, takich jak:

• Techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV)
• Augmentacja szpiku kostnego
• Dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2
• Mniejsze początkowe dawki takrolimusu i docelowe najniższe stężenia wynoszące od 10 ng/ml do 15 ng/ml
• Napromienianie przeszczepu alogenicznego

Wprowadzenie tych udoskonalonych protokołów postępowania znacząco przyczyniło się do poprawy wyników przeżywalności u pacjentów po przeszczepieniu jelita.³⁰