Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny objęły szeroki zakres analiz toksykologicznych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym badania toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej, a także badania wpływu na rozrodczość, teratogenność oraz potencjał mutagenny. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie poszczególnych aspektów bezpieczeństwa przedklinicznego klarytromycyny.¹

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, po jednorazowym podaniu doustnym klarytromycyny w dawce 5 g/kg masy ciała, zaobserwowano bardzo niską śmiertelność – padł tylko jeden szczur, podczas gdy wszystkie badane myszy przeżyły. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że średnia dawka śmiertelna (LD50) klarytromycyny przekracza 5 g/kg masy ciała, co stanowi najwyższą możliwą do podania drogą doustną dawkę w warunkach eksperymentalnych.²

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, psach i małpach. Zwierzęta otrzymywały klarytromycynę drogą doustną w schematach jednorazowych lub wielokrotnych dawek, w okresach trwających nawet do 6 miesięcy.³

W badaniach tych zaobserwowano różnice w tolerancji klarytromycyny w zależności od gatunku zwierząt:

• Naczelne (małpy) – nie wykazano działań niepożądanych przy dawkach 100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc.⁴
• Szczury – nie obserwowano działań niepożądanych przy dawkach 75 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc, 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg mc./dobę przez sześć miesięcy.⁵
• Psy – wykazały większą wrażliwość na klarytromycynę, tolerując dawki 50 mg/kg mc./dobę przez 14 dni, 10 mg/kg mc./dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy bez wystąpienia objawów niepożądanych.⁶

Po podaniu dawek toksycznych u zwierząt obserwowano następujące objawy niepożądane: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie oraz nadmierną aktywność. Szczególnie poważne skutki odnotowano w badaniu na małpach – z 10 osobników, którym podawano klarytromycynę przez 28 dni w dawce 400 mg/kg mc./dobę, dwa padły 8. dnia doświadczenia. U niektórych małp, które przeżyły, obserwowano sporadyczne przypadki oddawania żółto przebarwionego kału.⁷

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd narażony na uszkodzenie po podaniu dawek toksycznych klarytromycyny, niezależnie od gatunku zwierząt. Toksyczne działanie na wątrobę manifestowało się zwiększoną aktywnością wskaźników enzymów wątrobowych, takich jak:

• fosfataza alkaliczna
• aminotransferaza alaninowa
• aminotransferaza asparaginianowa
• γ-glutamylotransferaza
• dehydrogenaza mleczanowa

Warto podkreślić, że po zaprzestaniu podawania leku zazwyczaj następowała normalizacja tych parametrów, co wskazuje na odwracalność zmian.⁸

Rzadziej obserwowano zmiany chorobowe w innych narządach i tkankach, w tym w żołądku, grasicy, innych tkankach układu limfatycznego oraz nerkach. U psów po podaniu dawek zbliżonych do leczniczych występowało zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Podczas stosowania bardzo dużych dawek (400 mg/kg mc./dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i/lub obrzęk rogówki.⁹

Badania płodności i rozrodczości

Badania nad płodnością i rozrodczością przeprowadzone na samcach i samicach szczurów wykazały brak wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na następujące parametry:

• cykl rujowy
• płodność
• przebieg porodu
• liczebność potomstwa
• zdolność potomstwa do życia

Dodatkowo, w badaniach na szczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie większych niż maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.¹⁰

Badania teratogenności

Badania teratogenności klarytromycyny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt:

• szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana doustnie)
• szczurach szczepu Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana doustnie i dożylnie)
• białych królikach nowozelandzkich
• małpach z rodziny makakowatych

W większości badań nie stwierdzono działania teratogennego klarytromycyny. Jedynie w dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przy zastosowaniu podobnych dawek i warunków doświadczenia, zaobserwowano niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz populacji, a nie bezpośredniemu działaniu teratogennemu leku.¹¹

W badaniach przeprowadzonych na myszach zaobserwowano różny współczynnik częstości występowania rozszczepu podniebienia (od 3% do 30%). Warto podkreślić, że zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie przypisano działaniu toksycznemu klarytromycyny na matkę i płód, a nie działaniu teratogennemu.¹²

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (dawka około 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego.¹³

Badania na naczelnych

U małp klarytromycyna w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę), podawana od 20. dnia ciąży, powodowała wczesne poronienie. Efekt ten przypisano toksycznemu działaniu dużych dawek klarytromycyny na organizm matki, a nie bezpośredniemu działaniu na płód. Dodatkowo przeprowadzone badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem mniejszych dawek (2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi), nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹⁴

Badania mutagenności

Potencjał mutagenny klarytromycyny oceniano przy użyciu testu Amesa. Wyniki tych badań wykazały brak działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Przy wyższych stężeniach leku (50 μg) zaobserwowano działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne, co nie świadczy jednak o potencjale mutagennym, a jedynie o cytotoksyczności przy wysokich stężeniach.¹⁵