Właściwości farmakodynamiczne

Klarytromycyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, klasyfikowane jako makrolidy. Zgodnie z międzynarodową klasyfikacją ATC lek posiada kod J 01 FA 09. ¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Jej mechanizm działania przeciwbakteryjnego polega na przyłączaniu się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii, co prowadzi do zahamowania syntezy białka. Badania wykazały, że lek wykazuje aktywność zarówno wobec standardowych szczepów bakteryjnych, jak i szczepów wyizolowanych od pacjentów. Warto podkreślić, że minimalne stężenie hamujące (MIC) klarytromycyny jest około dwukrotnie mniejsze niż w przypadku erytromycyny, co świadczy o jej wyższej skuteczności. ²

Badania in vitro potwierdziły szczególnie silne działanie klarytromycyny wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Na uwagę zasługuje również aktywność bakteriobójcza leku wobec Helicobacter pylori, która wykazuje większą siłę działania w środowisku obojętnym niż kwaśnym. Istotne z klinicznego punktu widzenia są także potwierdzone badaniami in vitro i in vivo właściwości przeciwbakteryjne względem drobnoustrojów z rodzaju Mycobacterium. ³

W badaniach laboratoryjnych wykazano brak wrażliwości na klarytromycynę wśród drobnoustrojów należących do rodziny Enterobacteriaceae, rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram-ujemnych pałeczek nie powodujących fermentacji laktozy. ⁴

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Klarytromycyna wykazuje aktywność przeciwbakteryjną wobec szerokiego spektrum drobnoustrojów zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Do drobnoustrojów wrażliwych na działanie leku należą:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes ⁵
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila ⁶
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae ⁷
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, a także kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzą Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare ⁸
• Bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori ⁹

Należy podkreślić, że wytwarzanie beta-laktamazy zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny. Istotna jest również informacja, że większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę wykazuje także oporność na klarytromycynę. ¹⁰

Drobnoustroje potencjalnie wrażliwe

Badania laboratoryjne wykazały potencjalną wrażliwość na klarytromycynę również innych drobnoustrojów, jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało w pełni potwierdzone odpowiednio udokumentowanymi badaniami klinicznymi. Do tej grupy należą:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans ¹¹
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida ¹²
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes ¹³
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus ¹⁴
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni ¹⁵

Aktywny metabolit

Ważnym aspektem działania klarytromycyny jest obecność jej aktywnego mikrobiologicznie metabolitu – 14-OH-klarytromycyny. Metabolit ten wykazuje podobną siłę działania jak związek macierzysty wobec większości bakterii lub jest do 2 razy słabszy. Wyjątek stanowi Haemophilus influenzae, wobec którego 14-OH-klarytromycyna działa dwukrotnie silniej niż klarytromycyna. Co ważne, związek macierzysty i jego aktywny metabolit wykazują działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae, co zależy od konkretnego szczepu bakterii. ¹⁶

Skuteczność in vivo w modelach zwierzęcych

W modelach zwierzęcych zakażeń eksperymentalnych potwierdzono, że klarytromycyna działa 2 do 10 razy silniej niż erytromycyna. Przykładowo, u myszy klarytromycyna okazała się bardziej skuteczna od erytromycyny w leczeniu zakażeń ogólnoustrojowych, ropni podskórnych oraz zakażeń układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae. ¹⁷

Szczególnie imponujące wyniki uzyskano u świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella. W tych badaniach klarytromycyna podawana drogą dootrzewnową w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę wykazywała większą skuteczność niż erytromycyna stosowana w dawce 50 mg/kg mc./dobę. ¹⁸

Mechanizmy oporności

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus rozwija się głównie poprzez dwa mechanizmy:

1. Mechanizm erm – polega na metylacji rybosomu przez enzym, co uniemożliwia wiązanie antybiotyku makrolidowego z rybosomem ¹⁹
2. Mechanizm mef lub msr – to aktywny transport leku na zewnątrz komórki bakteryjnej, co przeszkadza antybiotykowi w osiągnięciu celu (rybosomu) poprzez wypompowanie go z komórki ²⁰

Warto zaznaczyć, że nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u Moraxella lub Haemophilus spp. Istotną cechą mechanizmów oporności na makrolidy jest ich jednakowa skuteczność przeciwko makrolidom z 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna. ²¹

Klinicznie istotną informacją jest fakt, że mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie są ze sobą powiązane. Należy jednak zwrócić uwagę na oporność krzyżową rozwijającą się za pośrednictwem mechanizmu erm między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna. ²²

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny, które pozwalają odróżnić drobnoustroje wrażliwe od opornych:

²³

W przypadku stosowania klarytromycyny w celu eradykacji Helicobacter pylori, Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) określił minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 µg/ml jako stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość. ²⁴

Zmienność geograficzna oporności

Istotnym czynnikiem, który należy brać pod uwagę przy wyborze terapii, jest geograficzne zróżnicowanie częstości występowania oporności bakterii. Współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą znacząco różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz czasu. Szczególnie ważne jest uzyskanie aktualnych informacji o oporności na danym terenie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalne wskaźniki oporności są na tyle wysokie, że skuteczność leku w niektórych typach zakażeń staje się wątpliwa, zaleca się konsultację z ekspertami w dziedzinie leczenia przeciwbakteryjnego. ²⁵