Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Klarytromycyna, antybiotyk makrolidowy dostępny w postaci tabletek powlekanych Taclar 250 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie zbadany zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku.¹

Proces wchłaniania

Klarytromycyna po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym i szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczna leku wynosi około 50%. W badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono kumulacji leku lub była ona niewielka. Spożycie pokarmu bezpośrednio przed przyjęciem leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%, co przy stosowaniu w zalecanych dawkach ma niewielkie znaczenie kliniczne. Z tego powodu klarytromycynę można podawać zarówno z jedzeniem, jak i na czczo.²

Dystrybucja leku

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie wynosi od 0,45 do 4,5 µg/ml. Zmniejszenie odsetka antybiotyku związanego z białkami do 41% obserwowano przy stężeniu 45,0 µg/ml, co wskazuje na wysycenie wszystkich miejsc wiązania leku. Należy jednak podkreślić, że zjawisko to występuje tylko przy stężeniach znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.³

Penetracja do tkanek

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że stężenie klarytromycyny we wszystkich tkankach, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, było kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi. Najwyższe stężenia stwierdzano zazwyczaj w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.⁴

Dane kliniczne potwierdzają dobrą penetrację klarytromycyny do tkanek również u ludzi. Klarytromycyna i jej aktywny metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Stężenie w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy, co ilustruje poniższa tabela:⁵

Warto zaznaczyć, że klarytromycyna nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z prawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, gdzie stężenie wynosi zaledwie 1 do 2% stężenia występującego w surowicy.⁶

Parametry farmakokinetyczne u osób zdrowych

Po podaniu doustnym klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 µg/ml, a stężenie jej aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny osiąga poziom 0,6 µg/ml. Okresy półtrwania związku macierzystego i czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin.⁷

W przypadku zwiększenia dawki do 500 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym (C_max) osiągane jest po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki średnie wartości C_max klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 µg/ml, a 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 µg/ml. Okres półtrwania przy dawce 500 mg wydłuża się: dla klarytromycyny wynosi 4,5-4,8 godzin, a dla 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin.⁸

Istotną obserwacją jest fakt, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje proporcjonalnego zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania zarówno klarytromycyny, jak i jej metabolitu ulega wydłużeniu. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny, wraz z ograniczeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji, wskazują na nieliniowy przebieg metabolizmu leku, który jest bardziej wyraźny po podaniu dużych dawek.⁹

Metabolizm i eliminacja

Klarytromycyna podlega metabolizmowi głównie w wątrobie. Badania nad eliminacją leku wykazały, że po jednorazowym, doustnym podaniu 250 mg lub 1,2 g klarytromycyny z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, a z kałem 40,2% lub 29,1%.¹⁰

Wpływ stanów chorobowych i czynników demograficznych na farmakokinetykę

Niewydolność wątroby

Przeprowadzono badanie porównujące grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby, którym podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia. Nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz całkowitym klirensem leku w obydwu grupach. Jednakże stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby.¹¹

Interesującym mechanizmem kompensacyjnym jest fakt, że zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Z tego powodu nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności nerek.¹²

Niewydolność nerek

Badania porównawcze parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek wykazały istotne różnice. U pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono:

• Zwiększenie stężenia w osoczu
• Wydłużenie okresu półtrwania
• Zwiększenie wartości C_max i C_min
• Zwiększenie AUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu
• Zmniejszenie wartości K_elim
• Zmniejszenie wydalania z moczem

Istotne jest to, że różnica między tymi parametrami korelowała ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność nerek, tym bardziej znacząca różnica w parametrach farmakokinetycznych.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach porównujących bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym mężczyznom i kobietom w podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom stwierdzono, że:

• W grupie osób w podeszłym wieku stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były większe
• Wydalanie leku przebiegało wolniej niż w grupie młodych osób
• Nie stwierdzono różnic między obydwiema grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny

Wyniki tych badań wskazują, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku pacjenta.¹⁴

Specjalne zastosowania kliniczne

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

W przypadku pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), którzy otrzymywali klarytromycynę co 12 godzin w dawce 500 mg, stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym były podobne do stwierdzanych u zdrowych osób. Jednakże w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium konieczne jest zastosowanie większych dawek klarytromycyny, co prowadzi do znacznie wyższych stężeń leku w osoczu.¹⁵

Badania u dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 gram i 2 gramy klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wykazały, że wartość C_max w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 µg/ml oraz 5-10 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek u zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania są konsekwencją nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.¹⁶

Skojarzone leczenie z omeprazolem

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne dotyczące podawania klarytromycyny w dawce 500 mg trzy razy na dobę w skojarzeniu z omeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę. Gdy klarytromycynę podawano co 8 godzin jako monoterapię, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym przedstawiały się następująco:

• Średnia wartość C_max: około 3,8 µg/ml
• Średnia wartość C_min: około 1,8 µg/ml
• Wartość AUC_0-8: 22,9 µg × h/ml
• T_max: 2,1 godziny
• Okres półtrwania: 5,3 godziny

Interesującym zjawiskiem było to, że podczas podawania klarytromycyny razem z omeprazolem obserwowano zwiększenie wartości AUC_0-24 i okresu półtrwania omeprazolu. Średnia wartość AUC_0-24 omeprazolu była o 89% większa, a średnia harmoniczna wartości T_1/2 o 34% większa, gdy omeprazol podawano razem z klarytromycyną, w porównaniu z wartościami oznaczonymi po podaniu wyłącznie omeprazolu.¹⁷

Co więcej, leczenie skojarzone miało znaczący wpływ na stężenia klarytromycyny w tkankach żołądka. W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę. Ponadto, średnie stężenie klarytromycyny w tkance żołądka (również mierzone 6 godzin po podaniu dawki) było około 2-krotnie większe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem, niż w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.¹⁸