Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna preparatu Tabagine, wykazuje spójny profil farmakokinetyczny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z bólem przewlekłym oraz padaczką stosujących jednocześnie leki przeciwpadaczkowe. Charakterystyka farmakokinetyczna w stanie stacjonarnym jest porównywalna we wszystkich tych grupach populacyjnych.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 godziny zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność pregabaliny po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, pozostając niezależna od wielkości zastosowanej dawki. Stan stacjonarny po podaniu dawek wielokrotnych osiągany jest stosunkowo szybko, bo już po 24-48 godzinach.²

Warto podkreślić, że jednoczesne spożywanie pokarmu modyfikuje kinetykę wchłaniania pregabaliny, powodując zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o około 25-30% oraz wydłużenie czasu potrzebnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Mimo tych zmian, spożywanie pokarmu nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej.³

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, małpy). U szczurów zaobserwowano także przenikanie substancji przez łożysko oraz jej obecność w mleku samic karmiących. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną jest brak wiązania pregabaliny z białkami osocza.⁴

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym stopniem metabolizmu w organizmie ludzkim. Po podaniu leku znaczonego radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji. Głównym metabolitem pregabaliny jest N-metylowa pochodna, która stanowi zaledwie 0,9% podanej dawki. W badaniach przedklinicznych nie obserwowano konwersji stereoizomerycznej, polegającej na przechodzeniu form racemicznych z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁵

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Szczególnie istotna jest zależność między klirensem nerkowym a osoczowym pregabaliny, które są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializoterapii konieczne jest dostosowanie dawkowania zgodnie z zaleceniami.⁶

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy. Zmienność międzyosobnicza w parametrach farmakokinetycznych jest stosunkowo niewielka i nie przekracza 20%. Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po jednorazowym podaniu leku. Dzięki tej właściwości nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu.<sup data-drug="Tabagine" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (7

Wpływ czynników demograficznych i fizjologicznych na farmakokinetykę pregabaliny

Wpływ płci

Badania kliniczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu płci na stężenia pregabaliny w osoczu.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje wprost proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny. Substancja jest skutecznie eliminowana z osocza podczas zabiegów hemodializy – po 4-godzinnej sesji hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu ulega redukcji o około 50%. Ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji, u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki, natomiast po zakończeniu hemodializy zalecane jest podanie dodatkowej dawki leku.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających farmakokinetykę pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie przez nerki w postaci niezmienionej, zaburzenia czynności wątroby nie powinny wywierać istotnego wpływu na stężenie pregabaliny w osoczu.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne pregabaliny były oceniane u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat) przy zastosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Profil farmakokinetyczny charakteryzował się następującymi cechami:¹¹

• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin.¹²
• Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) pregabaliny zwiększały się liniowo wraz ze wzrostem dawki we wszystkich grupach wiekowych.¹³
• U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg obserwowano niższą o 30% wartość AUC, co wynikało z większego o 43% klirensu skorygowanego względem masy ciała w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁴
• Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji wynosił średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁵

Analiza farmakokinetyczna populacji pediatrycznej wykazała, że klirens kreatyniny był istotnym czynnikiem wpływającym na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, a masa ciała istotnie wpływała na pozorną objętość dystrybucji. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów.¹⁶

Należy podkreślić, że nie ustalono parametrów farmakokinetycznych pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁷

Osoby w wieku podeszłym

Klirens pregabaliny wykazuje tendencję do zmniejszania się wraz z wiekiem. Zjawisko to jest zgodne z obserwowanym, fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny u osób starszych. U pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek, może być wymagane odpowiednie zmniejszenie dawki leku.¹⁸

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny badano w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Analiza danych wykazała, że laktacja miała niewielki (lub żaden) wpływ na parametry farmakokinetyczne pregabaliny.¹⁹

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki. Szacunkowa dawka, jaką mogłoby przyjąć niemowlę z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka na poziomie 150 ml/kg/dobę), wynosi:²⁰

• 0,31 mg/kg/dobę – dla kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg/dobę
• 0,62 mg/kg/dobę – dla kobiet przyjmujących maksymalną dawkę 600 mg/dobę

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg.²¹

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych pregabaliny