Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tabagine 300 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna preparatu Tabagine, została poddana szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jej bezpieczeństwa. Badania te obejmowały zarówno konwencjonalne testy farmakologiczne, jak i długoterminowe analizy potencjalnej toksyczności, genotoksyczności oraz wpływu na rozrodczość.¹

Tolerancja i wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina jest dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Podczas badań toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pregabaliny u szczurów i małp zaobserwowano charakterystyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), który przejawiał się w postaci:²

• zmniejszenia aktywności
• nadmiernej aktywności
• ataksji (zaburzeń koordynacji ruchowej)

U starszych szczurów albinotycznych po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję obserwowaną u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) często dochodziło do zwiększonej częstości zaniku siatkówki.³

Badania teratogenności i wpływ na rozwój płodu

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików. Zaobserwowano jednak toksyczność względem płodów u szczurów i królików, jednakże efekt ten występował wyłącznie po narażeniu istotnie większym od ekspozycji stosowanej u ludzi.⁴

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej stwierdzono, że pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, jednak dopiero przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>5}

Wpływ na płodność i układ rozrodczy

Wpływ pregabaliny na płodność samic i samców szczurów obserwowano wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi. Niekorzystne oddziaływanie na męskie narządy rozrodcze oraz parametry nasienia miało charakter przejściowy i występowało tylko w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną lub było związane z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. Z tego powodu uznano, że obserwowane działania nie mają znaczenia klinicznego lub mają minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Ocena potencjału genotoksycznego

Pregabalina została poddana kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego w serii testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego.⁷

Badania potencjału rakotwórczego

Potencjał rakotwórczy pregabaliny oceniano w ramach dwuletnich badań przeprowadzonych na szczurach i myszach. W przypadku szczurów nie zaobserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 600 mg.⁸

U myszy nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania guzów po ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy większych narażeniach odnotowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma). Mechanizm powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę ma charakter niegenotoksyczny i związany jest ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz powiązaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka.⁹

Ważnym aspektem oceny bezpieczeństwa jest fakt, że w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej nie stwierdzono zmian w płytkach krwi zarówno u szczurów, jak i u ludzi. Nie ma zatem dowodów, które wskazywałyby na podobne ryzyko u ludzi.¹⁰

Ocena toksyczności u zwierząt młodych

Przeprowadzono również badania porównujące wpływ pregabaliny na młode i dorosłe szczury. Charakterystyka jakościowa toksyczności była podobna w obu grupach wiekowych, jednak młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:¹¹

• zwiększona aktywność
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹²

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi zaobserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Warto podkreślić, że efekt ten miał charakter przemijający – dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już widoczny.¹³

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące pregabaliny, substancji czynnej produktu Tabagine, wskazują na dobry profil bezpieczeństwa w zakresie dawek stosowanych klinicznie. Obserwowane efekty toksyczne, wpływ na rozwój płodów oraz zaburzenia płodności występowały wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne ekspozycje u ludzi, co sugeruje niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego. Pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego ani teratogennego. Dane z badań karcynogenności nie wskazują na ryzyko dla ludzi przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku.¹⁴