Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Symkinet MR

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla chlorowodorku metylofenidatu, substancji czynnej produktu leczniczego Symkinet MR, obejmują analizę potencjalnego działania teratogennego, genotoksycznego, wpływu na rozwój młodych zwierząt, reprodukcję oraz badania rakotwórczości. Dane te są istotne dla oceny profilu bezpieczeństwa leku stosowanego w terapii ADHD.¹

Potencjalne działanie teratogenne

Metylofenidat wykazuje potencjalne działanie teratogenne u królików. W badaniach na tych zwierzętach zaobserwowano rozszczep kręgosłupa ze zniekształceniami tylnych kończyn w dwóch oddzielnych miotach po podaniu dawki 200 mg/kg mc./dobę. Ta dawka była około 116 razy większa niż maksymalna dawka zalecana u ludzi (MRHD) wynosząca 60 mg u dzieci i młodzieży w przeliczeniu na mg/kg masy ciała. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na dl-metylofenidat po zastosowaniu u królików tej dawki była 5,1 razy wyższa niż ekstrapolowana MRHD po podaniu 60 mg u dzieci i młodzieży.²

Kolejna niższa badana dawka, przy której nie obserwowano rozszczepu kręgosłupa, stanowiła 0,72-krotność ekstrapolowanej MRHD u dzieci i młodzieży. W innym badaniu z zastosowaniem wyższej dawki 300 mg/kg mc., uznanej za toksyczną dla matki, nie odnotowano żadnego przypadku rozszczepu kręgosłupa w 12 miotach obejmujących 92 żywe płody. Po zastosowaniu tej dawki ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) była 7,5 razy wyższa niż ekstrapolowana ekspozycja po zastosowaniu maksymalnej dawki zalecanej u dzieci i młodzieży.³

Toksyczność rozwojowa u młodych zwierząt

Wielokrotne doustne podawanie metylofenidatu młodym szczurom w dawce 50 mg/kg mc./dobę (29-krotnie wyższej niż MRHD u dzieci i młodzieży) spowodowało zmniejszoną spontaniczną aktywność lokomotoryczną wywołaną nadmierną aktywnością farmakologiczną substancji czynnej. Ekspozycja (AUC) przy tej dawce była 15,1-krotnie wyższa niż ekstrapolowana maksymalna ekspozycja terapeutyczna u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki 60 mg u dzieci i młodzieży.⁴

Jedynie u samic szczura po zastosowaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę (58-krotnie wyższej niż MRHD u dzieci i młodzieży) zaobserwowano deficyt w przyswajaniu określonego zadania do nauczenia. Ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu tej dawki była 40,1 razy wyższa niż ekstrapolowana maksymalna ekspozycja u ludzi. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.⁵

Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do wyników uzyskanych w badaniach przedklinicznych, długotrwałe podawanie metylofenidatu dzieciom z ADHD jest dobrze tolerowane i przyczynia się do poprawy wyników w nauce. Dane z praktyki klinicznej nie wskazują, aby zaobserwowane w badaniach przedklinicznych zmiany dotyczące uczenia się i zachowania u szczurów miały rzeczywiste znaczenie kliniczne u ludzi.⁶

Ocena genotoksyczności

Przeprowadzone badania genotoksyczności metylofenidatu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Brak wyników wskazujących na potencjalne działanie mutagenne sugeruje, że lek nie zwiększa ryzyka powstawania mutacji genetycznych prowadzących do chorób dziedzicznych.⁷

Potencjalne działanie rakotwórcze

W badaniach dotyczących rakotwórczości metylofenidatu, prowadzonych przez cały okres życia zwierząt, u samców myszy stwierdzono zwiększenie liczby złośliwych guzów wątroby. Należy podkreślić, że znaczenie tej obserwacji w odniesieniu do ludzi nie jest znane i wymaga dalszych badań.⁸

Wpływ na rozrodczość i płodność

Metylofenidat nie wpływał na rozrodczość ani na płodność zwierząt nawet przy zastosowaniu dawek kilkukrotnie przewyższających dawki stosowane w praktyce klinicznej. Ta obserwacja ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku rozrodczym.⁹

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania na modelach zwierzęcych wskazują, że metylofenidat nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików, co jest istotną informacją dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku. Jednakże toksyczność dla płodów (objawiającą się całkowitą utratą miotu) oraz toksyczność u matki stwierdzano u szczurów po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki.¹⁰