Właściwości farmakokinetyczne
Symkinet MR 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Symkinet MR – wprowadzenie

Symkinet MR zawiera chlorowodorek metylofenidatu w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, twardych, dostępnych w dawkach 10 mg, 20 mg, 30 mg i 40 mg. Pod względem farmakologicznym substancja czynna występuje jako mieszanina racemiczna w proporcji 1:1 enancjomerów d-metylofenidatu i l-metylofenidatu, których farmakokinetyka różni się w poszczególnych aspektach metabolizmu i dystrybucji.¹

Wchłanianie

Metylofenidat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, zarówno u dzieci z rozpoznanym ADHD, jak i u osób dorosłych. Istotną cechą farmakokinetyczną preparatu Symkinet MR jest dwufazowy profil uwalniania substancji czynnej, objawiający się dwoma wyraźnymi szczytami stężenia oddzielonymi około czterogodzinnym odstępem. Ta właściwość odróżnia preparat od form o natychmiastowym uwalnianiu przy zachowaniu porównywalnej biodostępności względnej.²

Zastosowanie formy o zmodyfikowanym uwalnianiu podawanej raz na dobę skutkuje mniejszymi wahaniami między maksymalnym i minimalnym stężeniem metylofenidatu w osoczu w porównaniu z formą o natychmiastowym uwalnianiu przyjmowaną dwa razy dziennie przy tej samej całkowitej dawce dobowej.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Biodostępność metylofenidatu z preparatu Symkinet MR nie ulega zmianie niezależnie od tego, czy lek przyjmowany jest z posiłkiem czy na czczo. Badania nie wykazały istotnych różnic w biodostępności leku podanego z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu, z musem jabłkowym lub bez pokarmu. Brak jest dowodów na przyspieszone wchłanianie substancji czynnej w zależności od obecności pokarmu.⁴

Istnieje możliwość alternatywnego sposobu podania u pacjentów mających trudności z połykaniem kapsułek – zawartość kapsułki można wysypać na niewielką ilość miękkiego pokarmu, np. mus jabłkowy, i przyjąć natychmiast po wymieszaniu.⁵

Dystrybucja

Po wchłonięciu metylofenidat wraz z metabolitami ulega specyficznej dystrybucji we krwi – 57% substancji znajduje się w osoczu, natomiast 43% jest związane z erytrocytami. Stopień wiązania z białkami osocza jest relatywnie niski i wynosi 10-33%.⁶

Objętość dystrybucji różni się w zależności od enancjomeru i wynosi po pojedynczym podaniu dożylnym:

• 2,65±1,1 L/kg mc. dla d-metylofenidatu
• 1,8±0,9 L/kg mc. dla l-metylofenidatu

⁷

Istotną z klinicznego punktu widzenia właściwością metylofenidatu jest jego zdolność do łatwego przenikania przez barierę krew-mózg, co warunkuje jego działanie ośrodkowe.⁸

Metabolizm

Metylofenidat podlega szybkiej i intensywnej biotransformacji katalizowanej głównie przez enzym karboksyloesterazę CES1A1. Głównym metabolitem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (kwas rytalinowy), który osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach od podania leku. Stężenie tego metabolitu jest znacząco wyższe (30-50 razy) niż związku macierzystego.⁹

Okres półtrwania kwasu α-fenylo-(2-piperydyno)-octowego jest około dwukrotnie dłuższy niż metylofenidatu, a jego średni klirens ogólnoustrojowy wynosi 0,17 L/h/kg mc. W przypadku niewydolności nerek istnieje ryzyko kumulacji metabolitów. Mimo wysokiego stężenia, kwas alfa-fenylopiperydynooctowy ma niewielką aktywność farmakologiczną lub nie wykazuje jej wcale, co powoduje, że odgrywa marginalną rolę w efekcie terapeutycznym.¹⁰

W niewielkich ilościach wykrywane są również hydroksylowane metabolity, takie jak hydroksymetylofenidat i kwas hydroksylowy. Za efekt terapeutyczny odpowiada głównie niezmieniony związek macierzysty.¹¹

Eliminacja

Metylofenidat jest eliminowany z osocza ze średnim okresem półtrwania wynoszącym około 2 godzin. Klirens jest zróżnicowany dla poszczególnych enancjomerów:¹²

¹³

Po podaniu doustnym lek jest wydalany głównie z moczem (78-97% dawki), a w mniejszym stopniu z kałem (1-3% dawki) w postaci metabolitów. Proces eliminacji przebiega w ciągu 48-96 godzin od przyjęcia leku.¹⁴

W moczu wykrywane są jedynie niewielkie ilości (<1%) niezmienionego metylofenidatu. Głównym metabolitem wydalonym z moczem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (PPA), stanowiący 60-86% dawki, prawdopodobnie niezależnie od wartości pH moczu.<sup data-drug="Symkinet MR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W moczu stwierdza się jedynie niewielkie ilości (15

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce metylofenidatu między dziećmi z zespołem hiperkinetycznym/ADHD a zdrowymi osobami dorosłymi.¹⁶

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, dane dotyczące wydalania u pacjentów z prawidłową funkcją nerek wskazują, że eliminacja niezmienionej postaci metylofenidatu pozostaje praktycznie niezmieniona. Natomiast wydalanie głównego metabolitu, kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA), może ulegać ograniczeniu u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.¹⁷