Właściwości farmakodynamiczne metylofenidatu

Metylofenidat, będący substancją czynną produktu leczniczego Symkinet MR, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, leki psychopobudzające stosowane w leczeniu ADHD i leki nootropowe, sympatykomimetyki o działaniu ośrodkowym (kod ATC: N06BA04). Związek ten charakteryzuje się łagodnym pobudzaniem ośrodkowego układu nerwowego, z wyraźniejszym wpływem na funkcje psychiczne niż na aktywność motoryczną.¹

Budowa chemiczna i stereochemia

Z chemicznego punktu widzenia metylofenidat stanowi ester alkaliczny kwasu fenylooctowego. W strukturze molekularnej zawiera szkielet fenyloetyloaminy, który odpowiada za efekty farmakologiczne podobne do amfetaminy. Cząsteczka metylofenidatu zawiera dwa centra chiralne, co warunkuje istnienie czterech stereoizomerów. Farmakodynamicznie aktywną konfiguracją jest izomer treo, przy czym D-izomer wykazuje znacząco wyższą aktywność farmakologiczną w porównaniu z l-izomerem.²

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania metylofenidatu u ludzi nie został w pełni poznany. Uważa się jednak, że jego działanie pobudzające wynika głównie z hamowania wychwytu zwrotnego dopaminy w ciele prążkowanym, bez wyzwalania jej uwalniania. Sposób, w jaki metylofenidat wywołuje efekty psychiczne i behawioralne, pozostaje nie w pełni wyjaśniony.³

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że metylofenidat wywiera pośrednie działanie sympatykomimetyczne poprzez dwa mechanizmy: uwalnianie noradrenaliny z wewnątrzneuronalnych magazynów w neuronach adrenergicznych oraz hamowanie jej wychwytu zwrotnego. Efekt ten jest zależny od dawki – wraz ze wzrostem stężenia leku w ośrodkowym układzie nerwowym, dochodzi również do uwalniania dopaminy i hamowania jej zwrotnego wychwytu. W odróżnieniu od amfetaminy, u zwierząt poddanych wcześniejszemu działaniu rezerpiny, metylofenidat nie powoduje uwalniania katecholamin. Ten fakt znajduje potwierdzenie w obserwacji, że rezerpina hamuje stereotypie behawioralne wywoływane przez metylofenidat.⁴

Efekty farmakologiczne

Pośrednie działanie sympatykomimetyczne metylofenidatu u pacjentów może prowadzić do szeregu efektów w obrębie układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, takich jak:

• Wzrost ciśnienia tętniczego krwi
• Przyspieszenie akcji serca
• Zmniejszenie napięcia mięśni gładkich oskrzeli

Należy zaznaczyć, że efekty te nie są zazwyczaj nasilone.⁵

Działanie pobudzające metylofenidatu na ośrodkowy układ nerwowy przejawia się głównie poprzez:

• Zwiększenie koncentracji
• Poprawę wydajności i podejmowania decyzji
• Wzrost aktywności psychofizycznej
• Tłumienie zmęczenia i wyczerpania fizycznego

Lek może również powodować zmniejszenie apetytu, a w wysokich dawkach prowadzić do wzrostu temperatury ciała. Przy stosowaniu dużych dawek lub podczas długotrwałej terapii mogą wystąpić stereotypie behawioralne.⁶

Należy podkreślić, że niewłaściwe stosowanie metylofenidatu może prowadzić do błędnej oceny wydolności fizycznej organizmu, a w skrajnych przypadkach, przy przedawkowaniu, nawet do załamania funkcji fizjologicznych i śmierci.⁷

Skuteczność kliniczna w leczeniu ADHD u dorosłych

Skuteczność metylofenidatu w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u dorosłych pacjentów została potwierdzona w złożonym badaniu klinicznym krótko- i długoterminowym. Badanie to składało się z trzech głównych okresów:⁸

1. Okres 1: 9 tygodni leczenia krótkoterminowego
2. Okres 2: 5 tygodni otwartego leczenia metylofenidatem bez kontroli placebo
3. Okres 3: randomizowana faza odstawienia

Po zakończeniu badania głównego przeprowadzono 26-tygodniowe otwarte badanie rozszerzające.⁹

Charakterystyka badania głównego

Badanie główne zostało przeprowadzone jako randomizowane, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie kliniczne. Wzięło w nim udział 725 dorosłych pacjentów (395 mężczyzn i 330 kobiet) z rozpoznaniem ADHD zgodnie z kryteriami DSM-IV. Wiek uczestników zawierał się w przedziale od 18 do 60 lat.¹⁰

Badanie miało dwa główne cele:¹¹

1. Potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa metylofenidatu u dorosłych pacjentów w okresie 1. badania, który składał się z:
   • 3-tygodniowego etapu zwiększania dawki
   • 6-tygodniowego etapu dawki ustalonej (40, 60, 80 mg/dzień lub placebo)
2. Ocena podtrzymania efektu terapeutycznego metylofenidatu u dorosłych z ADHD w 6-miesięcznym, randomizowanym badaniu odstawienia z podwójnie ślepą próbą (okres 3.)

W okresie 2. trwającym 5 tygodni, pacjentom ponownie dostosowywano optymalną dawkę metylofenidatu (40, 60 lub 80 mg/dobę).¹²

Metody oceny skuteczności

W badaniu wykorzystano następujące narzędzia do oceny skuteczności terapii:¹³

• Kryteria ADHD DSM-IV (DSM-IV ADHD RS) – do oceny skuteczności w kontrolowaniu objawów
• Skala niepełnosprawności Sheehana (SDS, ang. Sheehan Disability Score) – do oceny poprawy czynnościowej, mierzonej jako poprawa całkowitych wyników od wartości początkowej do końca pierwszego okresu badania

Wyniki badania

Wyniki badania wykazały, że przy wszystkich badanych poziomach dawek metylofenidatu (40, 60 i 80 mg/dobę) uzyskano znacznie lepszą kontrolę objawów ADHD w porównaniu z placebo (p<0,0001 dla wszystkich poziomów dawek). Poprawa była mierzona jako zmniejszenie całkowitego wyniku w skali DSM-IV ADHD RS.<sup data-drug="Symkinet MR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przy wszystkich poziomach dawek metylofenidatu wykazano znacznie większą kontrolę objawów (p14

Dodatkowo, wszystkie dawki metylofenidatu przyczyniły się do istotnej statystycznie poprawy funkcjonowania pacjentów w porównaniu z placebo, co zostało zmierzone poprzez poprawę całkowitego wyniku w skali SDS. Poziomy istotności statystycznej dla poszczególnych dawek wyniosły:<sup data-drug="Symkinet MR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wszystkie dawki metylofenidatu wykazywały istotnie większą poprawę czynnościową (p=0,0003 przy 40 mg, p=0,0176 przy 60 mg, p15

• p=0,0003 dla dawki 40 mg
• p=0,0176 dla dawki 60 mg
• p<0,0001 dla dawki 80 mg