Właściwości farmakodynamiczne leku Suvardio Plus

Suvardio Plus jest produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi (kod ATC: C10BA06). Mechanizm działania tego leku opiera się na podwójnym efekcie zmniejszającym stężenie lipidów poprzez hamowanie wchłaniania jelitowego cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych oraz hamowanie endogennej syntezy cholesterolu.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Rozuwastatyna stanowi selektywny i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków hipolipemizujących.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co prowadzi do nasilenia wychwytu i katabolizmu LDL. Dodatkowo, rozuwastatyna hamuje wątrobową syntezę VLDL, czym zmniejsza całkowitą ilość VLDL i LDL w organizmie.³

Ezetymib reprezentuje nową klasę leków zmniejszających stężenia lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Substancja ta jest aktywna po podaniu doustnym, a jej mechanizm działania różni się fundamentalnie od mechanizmu działania innych klas leków hipolipemizujących, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne.⁴

Punktem uchwytu molekularnego dla działania ezetymibu jest transporter steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.⁵

Działania farmakodynamiczne składników

Rozuwastatyna wykazuje szeroki zakres korzystnych efektów na profil lipidowy:

• zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• obniża poziom cholesterolu całkowitego (Total-C)
• redukuje stężenie triglicerydów (TG)
• zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)

Dodatkowo, rozuwastatyna zmniejsza stężenie ApoB, cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) oraz zwiększa stężenie ApoA-I. Korzystnym efektem jest również zmniejszenie wartości wskaźników LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁶

Efekty terapeutyczne rozuwastatyny pojawiają się stosunkowo szybko – działanie lecznicze uzyskuje się w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie obserwowana jest zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.⁷

Ezetymib wywiera swoje działanie poprzez wiązanie się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamowanie wchłaniania cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Ten mechanizm jest komplementarny względem statyn, które zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie.⁸

Skuteczność ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu została potwierdzona w badaniu klinicznym trwającym 2 tygodnie z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią. Wykazano, że ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo.⁹

Istotną cechą ezetymibu jest jego wybiórczość. Badania niekliniczne wykazały, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając jednocześnie na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A i D).¹⁰

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu

Badania epidemiologiczne potwierdzają, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia wykazują proporcjonalną zależność od stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalną zależność od stężenia cholesterolu HDL.¹¹

Terapia łączona statyną z ezetymibem skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej rozuwastatyną i ezetymibem oceniano w kilku badaniach klinicznych. W randomizowanym 6-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych (n=440) oceniano efekty ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z monoterapią rozuwastatyną w zwiększonej dawce (z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) prowadził do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny (do 10 mg lub 20 mg) powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL jedynie o 5,7% (różnica między grupami: 15,2%, p<0,001).¹³

Warto podkreślić, że terapia skojarzona ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg była skuteczniejsza w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001). Podobnie, terapia ezetymibem z rozuwastatyną w dawce 10 mg skuteczniej obniżała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p <0,001).¹⁴

W innym 6-tygodniowym randomizowanym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rozuwastatyną z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących monoterapię rozuwastatyną (94,0% vs. 79,1%, p <0,001). Rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w populacji pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁵

W 12-tygodniowym randomizowanym badaniu otwartym porównywano efektywność obniżania stężenia cholesterolu LDL w różnych schematach leczenia: rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, oraz symwastatyna 80/ezetymib 10 mg. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny (55,2%, p<0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, co było znacząco skuteczniejsze niż terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny (57,4%, p<0,001).¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.¹⁷