Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Suvardio Plus, zawierający rozuwastatynę i ezetymib, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą wpływać zarówno na skuteczność terapii, jak i na bezpieczeństwo jej stosowania. Poniżej omówiono najważniejsze z nich, ze szczególnym uwzględnieniem połączeń przeciwwskazanych oraz wymagających szczególnej ostrożności.¹

Przeciwwskazane połączenia

Cyklosporyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje średnio 7-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny w porównaniu do zdrowych ochotników. W przypadku ezetymibu, badania wykazały 3,4-krotne (zakres 2,3-7,9) zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny. W niektórych przypadkach ekspozycja na całkowity ezetymib u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek otrzymujących cyklosporynę może być nawet 12-krotnie większa. Z kolei ezetymib zwiększa wartość AUC cyklosporyny średnio o 15%. Z tego powodu jednoczesne stosowanie produktu Suvardio Plus z cyklosporyną jest przeciwwskazane.^{Niezalecane połączenia}

Inhibitory proteaz – połączenie rozuwastatyny z inhibitorami proteaz może znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. Na przykład, jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i produktu zawierającego 300 mg atazanawiru oraz 100 mg rytonawiru powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy starannie dostosować dawkę rozuwastatyny, uwzględniając oczekiwane zwiększenie ekspozycji.³

Inhibitory białek transportowych – rozuwastatyna jest substratem dla białek transportowych, w tym transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie Suvardio Plus z inhibitorami tych białek może zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem miopatii.⁴

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z gemfibrozylem powoduje dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA z gemfibrozylem, fenofibratem lub innymi fibratami, a także niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach hipolipemizujących (≥1 g/dobę) zwiększa ryzyko miopatii. Dodatkowo u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego, gdyż fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci.⁵

Kwas fusydowy – jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym ze skutkiem śmiertelnym) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać podawanie rozuwastatyny na czas terapii kwasem fusydowym.⁶

Inne istotne interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z zawiesinami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu i magnezu, zmniejsza stężenie rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten jest mniejszy, gdy lek zobojętniający jest podawany 2 godziny po rozuwastatynie. W przypadku ezetymibu, leki zobojętniające zmniejszają szybkość jego wchłaniania, ale nie wpływają na biodostępność, co nie jest uznawane za klinicznie istotne.⁷

Erytromycyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z erytromycyną zmniejsza wartość AUC0-t o 20% i Cmax o 30% rozuwastatyny, co może być spowodowane zwiększeniem motoryki jelita przez erytromycynę.⁸

Antagoniści witaminy K – rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów jednocześnie leczonych antagonistami witaminy K (np. warfaryną) może zwiększać wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może z kolei powodować zmniejszenie INR. W przypadku ezetymibu istnieją doniesienia o zwiększeniu wartości INR u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub fluindionem. Wskazane jest odpowiednie monitorowanie wartości INR podczas łączenia tych terapii.⁹

Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa wartość AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki środka antykoncepcyjnego. W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych.¹⁰

Kolestyramina – jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość AUC dla ezetymibu całkowitego o około 55%. Ta interakcja może osłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy w zakresie zmniejszania stężenia cholesterolu LDL.¹¹

Tikagrelor – może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej kumulacji. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej podczas równoczesnego stosowania tych leków.¹²

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio dostosować dawkowanie. W przypadku przewidywanego dwukrotnego lub większego zwiększenia ekspozycji, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy tak dostosować, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji uzyskiwanej po 40 mg rozuwastatyny bez leków interferujących.¹³

Należy pamiętać, że produkt leczniczy Suvardio Plus nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczęcia terapii lub modyfikacji dawki należy stosować oddzielne produkty lecznicze zawierające poszczególne substancje czynne i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt złożony o odpowiedniej mocy.¹⁴

Interakcje leku z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji produktu leczniczego Suvardio Plus z alkoholem. Jednakże, na podstawie ogólnej wiedzy o farmakologii statyn i ezetymibu, można stwierdzić, że alkohol może nasilać hepatotoksyczne działanie tych leków, co jest szczególnie istotne u pacjentów z już istniejącymi chorobami wątroby.

Równoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie Suvardio Plus może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, gdyż zarówno rozuwastatyna jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Ponadto alkohol może potencjalnie nasilać działania niepożądane ze strony mięśni (miopatię), które są znanym efektem ubocznym statyn, w tym rozuwastatyny.

Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia produktem Suvardio Plus, a w przypadku pacjentów z chorobami wątroby lub innymi czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, całkowitą abstynencję od alkoholu.

Tabela interakcji produktu Suvardio Plus

Wpływ na enzymy cytochromu P450

Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych enzymów, co minimalizuje ryzyko interakcji związanych z metabolizmem zależnym od cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).¹⁵

Podobnie, w badaniach nieklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie leków. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.¹⁶