Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Suvardio Plus, zawierającego rozuwastatynę i ezetymib, opierają się na badaniach oceniających zarówno efekty skojarzonego stosowania tych substancji, jak i każdej z nich osobno. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego tego leku, które są istotne dla personelu medycznego.¹

Toksyczność dawek wielokrotnych

W badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowane działania toksyczne były charakterystyczne dla statyn, jednak niektóre z tych efektów były bardziej nasilone niż podczas monoterapii. Wzmożona toksyczność wynika prawdopodobnie z interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych między substancjami aktywnymi. Co istotne, efektów tych nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem ludzi.²

Miopatię u szczurów stwierdzano dopiero po podaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki lecznicze stosowane u ludzi – około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz od 500 do 2000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów ezetymibu.³

Genotoksyczność i karcynogenność

W szeregu badań in vivo i in vitro nie stwierdzono genotoksycznego działania ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami. Długotrwałe badania karcynogenności dla ezetymibu wykazały wyniki ujemne.⁴

Dane przedkliniczne dotyczące samej rozuwastatyny, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu rozuwastatyny na aktywność kanału potasowego hERG.⁵

Toksyczny wpływ na narządy

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych rozuwastatyny stwierdzono zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, co prawdopodobnie wynika z działania farmakologicznego substancji. U psów zaobserwowano wpływ na pęcherzyk żółciowy, natomiast nie wystąpił on u małp.⁶

Ponadto, u małp i psów zaobserwowano toksyczne działanie większych dawek rozuwastatyny na jądra.⁷

W przypadku ezetymibu, badania na zwierzętach dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym nie wskazały na istnienie określonego narządu narażonego szczególnie na toksyczne działanie. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie (≥0,03 mg/kg/mc./dobę), stężenie cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym zwiększyło się 2,5- do 3,5-krotnie. Jednak w trwającym rok badaniu na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe.⁸

Znaczenie powyższych danych dotyczących wpływu ezetymibu na pęcherzyk żółciowy dla ludzi nie jest znane. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu.⁹

Wpływ na rozród i rozwój

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie powodowało działania teratogennego u szczurów.¹⁰ U ciężarnych samic królików odnotowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu, takich jak zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.¹¹

Dla samej rozuwastatyny, w badaniach na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję, polegający na zmniejszeniu wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów. Działanie to obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.¹²

Ezetymib nie wpływał na płodność samic i samców szczurów oraz nie wykazywał działania teratogennego u szczurów lub królików. Nie miał również wpływu na rozwój zarodków i noworodków.¹³ Po podaniu wielokrotnych dawek po 1000 mg/kg mc./dobę ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.¹⁴

Ważna obserwacja dotyczy łącznego stosowania ezetymibu z lowastatyną, które miało letalne działanie na zarodki.¹⁵