Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu poddano szczegółowej ocenie w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że parametry farmakokinetyczne okazały się być zbliżone zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u osób zdrowych, co potwierdza uniwersalność profilu farmakokinetycznego leku.¹

Zależność dawka-ekspozycja i kumulacja leku

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg wykazano liniową farmakokinetykę sunitynibu, gdzie zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (C_max) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby obserwuje się zjawisko kumulacji, prowadzące do 3-4-krotnego wzrostu stężenia sunitynibu oraz 7-10-krotnego wzrostu stężenia jego podstawowego czynnego metabolitu.²

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty w ciągu 10-14 dni. Po 14 dniach stosowania łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego aktywnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to przedział stężeń, który zgodnie z danymi przedklinicznymi, skutecznie hamuje fosforylację receptorów in vitro i prowadzi do zahamowania wzrostu lub zmniejszenia rozmiarów guza nowotworowego in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji organizmu na lek. Co istotne, nie odnotowano znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu i jego aktywnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby ani w kolejnych cyklach terapii.³

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) obserwuje się zazwyczaj po 6-12 godzinach od przyjęcia leku. Istotną informacją dla praktyki klinicznej jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co eliminuje konieczność szczególnych zaleceń dotyczących przyjmowania leku w określonej relacji do posiłków.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania z białkami osocza zarówno dla sunitynibu (95%), jak i jego podstawowego czynnego metabolitu (90%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek, a tym samym potencjalną zdolność do osiągania stężeń terapeutycznych w obrębie tkanek docelowych.⁵

Metabolizm i interakcje metaboliczne

Sunitynib podlega głównie metabolizmowi za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, który katalizuje powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom przy udziale tego samego izoenzymu. Z uwagi na istotną rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, gdyż może to prowadzić do znaczących zmian stężenia sunitynibu w osoczu.⁶

Badania in vitro wskazują, że sunitynib i jego aktywny metabolit nie przyspieszają w klinicznie istotnym stopniu metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11). Wnioski te opierają się na obliczonych wartościach stałej hamowania Ki dla wszystkich badanych izoenzymów.⁷

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% dawki), natomiast drogą nerkową eliminowane jest 16% podanej dawki w formie niezmienionej oraz w postaci metabolitów. W próbkach osocza, moczu i kału głównie identyfikowano sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit, które odpowiadały za 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach. Inne metabolity były wykrywane w moczu i kale, ale zazwyczaj nie były obecne w osoczu.⁸

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom wynosi odpowiednio około 40-60 godzin oraz 80-110 godzin, co przekłada się na długi czas działania leku i uzasadnia stosowanie go w schematach z przerwami.⁹

Interakcje z transporterami

W badaniach in vitro wykazano, że sunitynib jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), zaliczanego do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. Przeprowadzono badanie kliniczne (A6181038) oceniające wpływ równoczesnego podawania sunitynibu z gefitynibem, będącym inhibitorem BCRP. Uzyskane wyniki nie wskazywały na klinicznie istotny wpływ na wartości C_max i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu z jego metabolitem.¹⁰

Badanie to było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu stosowanego w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy analizowano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg/dobę) i sunitynibu (37,5 mg/dobę w kohorcie nr 1, n=4; 50 mg/dobę w kohorcie nr 2, n=7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy. Mimo uzyskania wyników wskazujących na brak istotnych klinicznie interakcji, ze względu na małą liczebność badanych grup i znaczną zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych, należy zachować ostrożność przy interpretacji tych danych.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Jako że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, oceniono wpływ zaburzeń czynności tego narządu na farmakokinetykę leku. Całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹²

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 × górną granicę normy, lub o ponad 5,0 × górną granicę normy, gdy zwiększenie to było związane z przerzutami do wątroby.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).¹⁴

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁶

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak modyfikacji dawki początkowej.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Zastosowano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu.¹⁸

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek istotnie wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży, tym mniejszy był pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.¹⁹

Na podstawie zintegrowanej analizy populacyjnej danych z 3 badań klinicznych u dzieci i młodzieży w wieku 6-11 lat i 12-17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) wykazano, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²⁰

Analiza ta pozwoliła przewidzieć, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (dla zakresu BSA 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży powinno zapewnić porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu (75-125% AUC), jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy (AUC 1233 ng*h/ml).²¹

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc., opierając się na maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki. U pacjentów pediatrycznych z GIST, dawkę tę zwiększano do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając całkowitej dawki 50 mg/dobę), biorąc pod uwagę indywidualne bezpieczeństwo i tolerancję.²²

Zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa wahała się od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a następnie była zwiększana do 40,4 mg/m² pc., nie przekraczając łącznej dawki dobowej 50 mg.²³