Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt Sunitynib Adamed, którego główną substancją czynną jest sunitynibu jabłczan w dawce odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd istotnych klinicznie ostrzeżeń dotyczących tego produktu leczniczego, które powinny być uwzględnione przez lekarzy prowadzących terapię.¹

Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu, co może obniżyć skuteczność leczenia. Podobnie należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, a w konsekwencji nasilenie działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W trakcie leczenia sunitynibem mogą wystąpić różne reakcje skórne, o których należy poinformować pacjentów. Obserwuje się odbarwienie włosów lub skóry, suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Powyższe reakcje zazwyczaj nie występują jednocześnie, są odwracalne i najczęściej nie wymagają przerwania leczenia.³

Zgłaszano jednak również przypadki wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak:

• Piodermia zgorzelinowa
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

Niektóre z tych powikłań skórnych prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM, takich jak postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej, należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Potwierdzenie diagnozy SJS lub TEN jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do ponownego wdrożenia terapii sunitynibem. W niektórych przypadkach podejrzenia rumienia wielopostaciowego pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, zwłaszcza przy jednoczesnym zastosowaniu kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

Podczas terapii sunitynibem mogą wystąpić powikłania krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Zdarzenia te obejmują krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu. Dlatego rutynowa ocena ryzyka krwawienia powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz dokładne badanie fizykalne.⁵

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym związanym z krwawieniem był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków miały ciężki przebieg, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁶

Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia krwotoku z guza, czasami związanego z martwicą nowotworu. Takie krwawienia mogą wystąpić nagle i w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano takie przypadki u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc, przy czym niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁷

Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) wymagają szczególnego nadzoru z regularnymi kontrolami morfologii krwi (w tym oznaczenia liczby płytek krwi), badaniem czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz systematycznym badaniem przedmiotowym.⁸

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowane działania niepożądane ze strony układu pokarmowego związane ze stosowaniem sunitynibu obejmują:

• Biegunkę
• Nudności i wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych można wdrożyć leczenie wspomagające, które może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.⁹

Należy mieć świadomość, że u pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Wymaga to szczególnej uwagi podczas kwalifikacji pacjentów do leczenia oraz monitorowania w trakcie terapii.¹⁰

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie sunitynibu może być związane z rozwojem nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem rozwoju lub nasilenia nadciśnienia tętniczego. W przypadku ciężkiego nadciśnienia, którego nie można skutecznie kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie terapii. Leczenie sunitynibem można ponownie wdrożyć po uzyskaniu odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego.^{Zaburzenia hematologiczne}

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zaburzenia te zazwyczaj nie występowały jednocześnie, były odwracalne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Chociaż w badaniach III fazy nie odnotowano przypadków śmiertelnych związanych z tymi powikłaniami, w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie zgony w wyniku epizodów hematologicznych, takich jak krwotoki związane z małopłytkowością oraz zakażenia w przebiegu neutropenii.¹²

Obserwowano także przypadki niedokrwistości, które mogą występować zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U wszystkich pacjentów przyjmujących sunitynib zaleca się wykonanie morfologii krwi przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia.¹³

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różne zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatia
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych zdarzeń prowadziły do zgonu. Dostępne dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub z wywiadem kardiologicznym sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹⁴

Z badań klinicznych dotyczących sunitynibu wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia wystąpiły poważne incydenty kardiologiczne, takie jak zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej lub obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu, przejściowy napad niedokrwienny lub zator tętnicy płucnej. Nie wiadomo, czy pacjenci z tymi schorzeniami są narażeni na większe ryzyko dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem.¹⁵

Lekarz powinien zawsze dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z kardiologicznymi czynnikami ryzyka oraz chorobą wieńcową w wywiadzie – należy ich dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów zastoinowej niewydolności serca. Wskazane jest również wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz okresowa kontrola tego parametru w trakcie leczenia, nawet u pacjentów bez czynników ryzyka kardiologicznego.¹⁶

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. Jeśli nie stwierdza się klinicznych objawów niewydolności serca, ale frakcja wyrzutowa jest <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, również należy rozważyć przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes.¹⁸

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne
• Pacjenci przyjmujący leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Pacjenci z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Pacjenci z bradykardią
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi

Dodatkowo należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu, potęgując ryzyko wystąpienia tego powikłania.¹⁹

Żylne i tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów otrzymujących sunitynib zgłaszano epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁰

Odnotowano również przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi zdarzeniami tego typu były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, obejmują nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie.²¹

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), do których należy sunitynib, może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Zjawisko to może występować zarówno u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jak i bez tego schorzenia. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem należy dokładnie ocenić ryzyko tych powikłań, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²²

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te powikłania mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.²³

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i wprowadzić odpowiednie leczenie. Obserwowano ustępowanie objawów mikroangiopatii zakrzepowej po odstawieniu leku.²⁴

Zaburzenia czynności tarczycy

Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych oceniających czynność tarczycy. Pacjenci z nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być odpowiednio leczeni według standardów medycznych przed włączeniem sunitynibu.²⁵

W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie, co 3 miesiące, kontrolować czynność tarczycy. Ponadto pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na dysfunkcję tarczycy konieczne jest wykonanie odpowiednich badań laboratoryjnych. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi.²⁶

Należy zauważyć, że przypadki niedoczynności tarczycy mogą wystąpić zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem.²⁷

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zazwyczaj przemijający i rzadko towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.²⁸

Zgłaszano jednak również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w tym zapalenia trzustki, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. W razie wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić pacjentowi odpowiednie leczenie wspomagające.²⁹

Hepatotoksyczność

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. U mniej niż 1% pacjentów z guzami litymi zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre z nich zakończyły się zgonem.³⁰

Zaleca się kontrolowanie parametrów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³¹

Czynność nerek

W trakcie terapii sunitynibem zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³²

Czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib obejmują (poza rakiem nerkowokomórkowym):

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Obserwowano przypadki białkomoczu, w tym rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać terapię sunitynibem.³³

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępnych jest niewiele informacji dotyczących możliwości kontynuacji terapii u pacjentów, u których występują przetoki.³⁴

Nieprawidłowe gojenie się ran

W trakcie leczenia sunitynibem obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ sunitynibu na ten proces.³⁵

Jako środek ostrożności, u pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu wznowienia leczenia po poważnych operacjach, decyzja o ponownym włączeniu sunitynibu powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny procesu gojenia się rany.³⁶

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość tych przypadków obserwowano u osób, które wcześniej lub jednocześnie przyjmowały dożylnie bisfosfoniany, co stanowi uznany czynnik ryzyka rozwoju ONJ.³⁷

Należy zachować szczególną ostrożność przy równoczesnym lub sekwencyjnym stosowaniu sunitynibu i bisfosfonianów dożylnych. Inwazyjne zabiegi stomatologiczne są również znanym czynnikiem ryzyka ONJ. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań profilaktycznych. U pacjentów leczonych dożylnymi bisfosfonianami w przeszłości lub obecnie, w miarę możliwości powinno się unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.³⁸

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością na sunitynib, leczenie należy natychmiast przerwać i wdrożyć standardową opiekę medyczną.³⁹

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których występują drgawki oraz objawy wskazujące na zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takie jak:

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

U tych pacjentów należy kontrolować zaburzenia neurologiczne poprzez wdrożenie odpowiedniego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może rozważyć kontynuację leczenia, biorąc pod uwagę indywidualny stosunek korzyści do ryzyka.⁴⁰

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (ZORG), niektóre zakończone zgonem. Czynniki ryzyka ZORG obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i wdrożyć odpowiednie leczenie w razie potrzeby. Jako działanie profilaktyczne należy rozważyć odpowiednie nawodnienie pacjenta.⁴¹

Zakażenia

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem. Obserwowano również nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które mogą prowadzić do zgonu.⁴²

W przypadku wystąpienia martwiczego zapalenia powięzi należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne.⁴³

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki obniżenia stężenia glukozy we krwi, które w niektórych przypadkach były objawowe klinicznie i wymagały hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawów hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁴⁴

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁴⁵

Substancje pomocnicze

Kapsułki Sunitynib Adamed zawierają mannitol (213,88 mg w każdej kapsułce), który może mieć lekkie działanie przeczyszczające. Należy wziąć to pod uwagę podczas planowania terapii, zwłaszcza u pacjentów z predyspozycjami do zaburzeń żołądkowo-jelitowych.⁴⁶