Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

Dane przedkliniczne dotyczące sunitynibu obejmują szereg badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, oceny potencjału genotoksycznego, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania te dostarczają istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, wykazano, że sunitynib wywiera wielokierunkowy wpływ na różne narządy i układy. Główne narządy docelowe objęte działaniem leku to:²

• Przewód pokarmowy – manifestujący się nudnościami i biegunkami u małp
• Nadnercza – z objawami przekrwienia kory i/lub krwotokami u szczurów i małp, a także martwicą z następczym włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – objawiający się zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego oraz zanikiem tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka (część zewnątrzwydzielnicza) – z degranulacją komórek pęcherzykowych i martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – z przerostem gronek
• Stawy – ze zgrubieniem płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – z zanikiem macicy i zmniejszonym wzrostem pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie wymienione zmiany obserwowano przy klinicznie istotnych stężeniach sunitynibu w osoczu. Dodatkowo w innych badaniach obserwowano także efekty takie jak: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek przedniego płata przysadki.³

Istotne jest, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uznaje się za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Większość wspomnianych zmian była odwracalna po upływie 2-6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Potencjał genotoksyczny

Ocenę potencjalnego działania genotoksycznego sunitynibu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki badań wykazały, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Lek nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zwrócić uwagę, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Badania rakotwórczości

Potencjalne działanie rakotwórcze sunitynibu oceniano w kilku modelach przedklinicznych.⁷

Badania na myszach transgenicznych

W miesięcznym badaniu określającym zakres dawek u myszy transgenicznych rasH2, którym podawano doustnie sunitynib w dawkach 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę w sposób ciągły, zaobserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę).⁸

W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2, którym podawano sunitynib doustnie w dawkach 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc./dobę, obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego oraz hiperplazję błony śluzowej żołądka. Efekty te występowały przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia, co odpowiadało ekspozycji ≥ 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.⁹

Badania na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę w 28-dniowych cyklach z 7-dniowymi przerwami, zaobserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>10}

• Zwiększony odsetek guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez ponad 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów) i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Należy podkreślić, że znaczenie dla ludzi nowotworów obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu nie zostało jednoznacznie ustalone.¹¹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne dotyczące toksycznego wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u ludzi w wieku rozrodczym.¹²

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp zaobserwowano następujące efekty:¹³

• Wpływ na płodność samic w postaci:
  • Atrezji pęcherzyków
  • Zwyrodnienia ciałek żółtych
  • Zmian błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenia masy macicy i jajników

  Efekty te obserwowano przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.

• Wpływ na płodność samców w postaci:
  • Zaniku kanalików jąder
  • Zmniejszenia liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenia ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

  Efekty te obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Powyższe dane wskazują na potencjalne zagrożenie dla płodności zarówno mężczyzn, jak i kobiet przyjmujących sunitynib.¹⁴

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania u szczurów wykazały istotny wpływ sunitynibu na śmiertelność zarodków i płodów, który manifestował się:¹⁵

• Znaczącym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁶

Podobne efekty odnotowano u królików, gdzie redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów była związana ze zwiększeniem liczby resorpcji, wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych. Te zjawiska obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁷

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, które charakteryzowały się zwiększoną częstością występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁸

U królików wpływ leku na rozwój obejmował:¹⁹

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniu prenatalnego i postnatalnego rozwoju potomstwa ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:²⁰

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Powyższe wyniki wskazują na zależny od dawki wpływ sunitynibu na rozwój prenatalny i postnatalny potomstwa.²¹