Właściwości farmakodynamiczne sunitynibu – wprowadzenie

Sunitynib to substancja czynna należąca do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej (kod ATC: L01EX01). Jest stosowany w leczeniu pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST), rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) oraz nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET). Szczegółowa charakterystyka farmakodynamiczna leku obejmuje jego mechanizm działania oraz potwierdzoną w badaniach klinicznych skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Sunitynib działa poprzez hamowanie licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesie rozwoju nowotworów. Substancja wpływa na trzy zasadnicze mechanizmy onkogenne: wzrost nowotworu, neoangiogenezę (powstawanie nowych naczyń krwionośnych odżywiających guz) oraz proces powstawania przerzutów.²

Hamowanie specyficznych receptorów kinazy tyrozynowej

W badaniach zidentyfikowano, że sunitynib wykazuje działanie hamujące wobec następujących receptorów:

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – zaangażowane w proliferację komórek nowotworowych
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe dla procesu angiogenezy nowotworowej
• Receptor KIT (receptor czynnika komórek pnia) – często zmutowany w GIST
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – związana z nowotworami układu krwiotwórczego
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – zaangażowane w różnicowanie makrofagów
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – związane z niektórymi nowotworami tarczycy i innymi

Warto podkreślić, że przeprowadzone testy biochemiczne i komórkowe wykazały, iż główny metabolit sunitynibu charakteryzuje się działaniem podobnym do związku macierzystego.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna oraz profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały potwierdzone w badaniach obejmujących następujące grupy pacjentów:

• Pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST), którzy wykazali oporność na imatynib (progresja choroby podczas lub po zakończeniu leczenia imatynibem) lub nietolerujący imatynibu (znaczące działania niepożądane uniemożliwiające kontynuację terapii)
• Pacjenci z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
• Pacjenci z nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET)

W zależności od rodzaju nowotworu, oceny skuteczności dokonywano przy użyciu różnych parametrów:⁴

• W przypadku GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• W przypadku MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR) u pacjentów nieleczonych wcześniej oraz po niepowodzeniu leczenia cytokinami
• W przypadku pNET – przeżycie bez progresji choroby

Powyższe parametry stanowią uznane klinicznie punkty końcowe, stosowane w ocenie skuteczności terapii przeciwnowotworowych.⁵

Skuteczność w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Badanie wstępne u pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem

Przeprowadzono wstępne badanie otwarte z eskalacją dawki u pacjentów z GIST, u których wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej: 800 mg) zakończyło się niepowodzeniem z powodu rozwoju oporności lub wystąpienia nietolerancji. W badaniu uczestniczyło 97 pacjentów otrzymujących różne schematy dawkowania, przy czym 55 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 50 mg według schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2).⁶

Wyniki wstępnego badania wykazały, że mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wynosiła 34,0 tygodnie (95% przedział ufności [CI]: 22,0–46,0), co wskazuje na istotną aktywność przeciwnowotworową sunitynibu u pacjentów z GIST opornym na leczenie imatynibem.⁷

Randomizowane badanie fazy III u pacjentów z GIST

Na podstawie obiecujących wyników badania wstępnego, przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z GIST nietolerujących leczenia imatynibem lub z progresją choroby podczas tego leczenia (mediana maksymalnej dawki dobowej 800 mg). W badaniu wzięło udział 312 pacjentów, których losowo przydzielono (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących:⁸

• Sunitynib w dawce 50 mg doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2 (207 pacjentów)
• Placebo (105 pacjentów)

Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu.

Wyniki skuteczności w leczeniu GIST

Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu fazy III był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzonego obiektywnie przypadku progresji guza.⁹

Podczas zaplanowanej wcześniej analizy okresowej, mediana TTP w grupie otrzymującej sunitynib wynosiła:

• 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) według oceny badacza
• 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) według oceny niezależnej komisji weryfikującej

Wartości te były istotnie statystycznie dłuższe w porównaniu z TTP w grupie otrzymującej placebo, gdzie wynosiły:

• 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) według oceny badacza
• 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) według oceny niezależnej komisji weryfikującej

Dodatkowo zaobserwowano istotną statystycznie różnicę w przeżyciu całkowitym (OS) na korzyść sunitynibu [współczynnik ryzyka (HR): 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831)]. Warto podkreślić, że ryzyko zgonu było 2-krotnie wyższe u pacjentów w grupie otrzymującej placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.¹⁰

Modyfikacja protokołu badania

Ze względu na wykazanie znaczącej przewagi sunitynibu nad placebo zarówno pod względem skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania, Niezależna Komisja Monitorująca Badanie (DSMB) zaleciła odślepienie badania. W konsekwencji pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania. Łącznie, w fazie otwartej badania, sunitynib otrzymało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie zostali przydzieleni do grupy placebo.¹¹

Przeprowadzone analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w fazie otwartej badania potwierdziły pozytywne wyniki uzyskane w trakcie wcześniejszej analizy okresowej. Potwierdza to istotną przewagę sunitynibu nad placebo w leczeniu pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem.¹²

Wyniki te jednoznacznie wskazują na wysoką skuteczność sunitynibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego u pacjentów, u których wystąpiła oporność na imatynib lub nietolerancja tego leku.