Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Parametry farmakokinetyczne okazały się zbliżone we wszystkich badanych populacjach, zarówno u osób z chorobą nowotworową, jak i u zdrowych uczestników badań.¹

Liniowa farmakokinetyka i kumulacja

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniową farmakokinetykę sunitynibu – pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania sunitynib wykazuje skłonność do kumulacji, przy czym jego stężenie zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) wzrasta 7-10-krotnie. Stan stacjonarny zarówno dla sunitynibu, jak i jego głównego aktywnego metabolitu zostaje osiągnięty w ciągu 10-14 dni terapii. Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe obu związków wynosi 62,9-101 ng/ml, co stanowi docelowe stężenie terapeutyczne określone na podstawie badań przedklinicznych jako hamujące fosforylację receptorów in vitro, prowadząc tym samym do zatrzymania lub redukcji wzrostu nowotworów in vivo.²

Główny czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Warto podkreślić, że podczas wielokrotnego podawania sunitynibu w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów leczenia według badanych schematów dawkowania nie obserwuje się istotnych zmian w farmakokinetyce zarówno samego sunitynibu, jak i jego podstawowego aktywnego metabolitu.³

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynib osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zazwyczaj po 6-12 godzinach od momentu aplikacji (tmax). Istotny z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co eliminuje konieczność specyficznych zaleceń dotyczących przyjmowania leku w odniesieniu do posiłków.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 95% dla sunitynibu i 90% dla jego podstawowego czynnego metabolitu, niezależnie od stężenia badanych związków. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co jednoznacznie wskazuje na wysoką penetrację leku do tkanek organizmu.⁵

Interakcje metaboliczne

Na podstawie danych pochodzących z badań in vitro oraz obliczonych wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) można stwierdzić, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit najprawdopodobniej nie przyspieszają w sposób klinicznie istotny metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez wymienione enzymy.⁶

Metabolizm

Sunitynib podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, który odpowiada za powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszym przemianom katalizowanym przez ten sam izoenzym. Z uwagi na istotną rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu, gdyż mogą one znacząco wpływać na stężenie leku w osoczu.⁷

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany z organizmu przede wszystkim z kałem (61%), podczas gdy wydalanie nerkowe stanowi mniejszą drogę eliminacji, odpowiadając za 16% podanej dawki w postaci niezmienionej oraz metabolitów. Zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami identyfikowanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w analizowanych próbkach. Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i kale, jednak w większości przypadków nie były wykrywane w osoczu.⁸

Całkowity klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu (dezetylosunitynibu) wynosi odpowiednio około 40-60 godzin oraz 80-110 godzin.⁹

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 analizowano wpływ jednoczesnego podawania gefitynibu (inhibitora BCRP) z sunitynibem. Mimo teoretycznego potencjału do interakcji, nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹⁰

Było to wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy I/II oceniające bezpieczeństwo, tolerancję oraz aktywność przeciwnowotworową sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Analiza parametrów farmakokinetycznych gefitynibu (dawka dobowa 250 mg) i sunitynibu (dawka dobowa 37,5 mg w kohorcie nr 1, n=4; oraz 50 mg w kohorcie nr 2, n=7; w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) nie wykazała klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych, jednak ze względu na małą liczebność badanej grupy (N=11) oraz zmienność międzyosobniczą, wyniki te należy interpretować ostrożnie.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Metabolizm sunitynibu i jego głównego metabolitu odbywa się przede wszystkim w wątrobie. Analizy farmakokinetyczne wykazały, że całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib po podaniu pojedynczej dawki była porównywalna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh).¹²

Z badań klinicznych z sunitynibem wykluczano pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz: AlAT lub AspAT przekraczającą ponad 2,5-krotnie górną granicę normy, lub ponad 5,0-krotnie górną granicę normy, gdy zwiększenie to było związane z przerzutami do wątroby.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest zależny od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była zbliżona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>14

Interesujące wyniki uzyskano w badaniach u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie. Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane z organizmu podczas hemodializy, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.¹⁵

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała pacjenta ani sprawności fizycznej ocenianej za pomocą skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁶

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują na pewne różnice w farmakokinetyce sunitynibu pomiędzy płciami. Kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Jednakże, ta różnica nie wymaga dostosowywania dawki początkowej leku.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. W celu określenia wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu, zastosowano modelowanie krokowej zmienności kowariancji.¹⁸

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek okazał się znacząco wpływać na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy pacjent pediatryczny, tym mniejszy pozorny klirens leku. Podobnie, powierzchnia ciała (BSA) znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens metabolitu.¹⁹

Dodatkowo, na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych u dzieci i młodzieży w wieku 6-11 lat oraz 12-17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) stwierdzono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowi istotny czynnik wpływający na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu. W oparciu o tę analizę przewiduje się, że podanie dawki około 20 mg/m² na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) dzieciom i młodzieży pozwoli uzyskać ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu porównywalną z tą obserwowaną u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²⁰

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (w oparciu o maksymalną tolerowaną dawkę ustaloną w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano następnie do 22 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając całkowitej dawki 50 mg/dobę), w zależności od indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa pacjenta. Ponadto, opublikowane dane literaturowe wskazują, że u pacjentów pediatrycznych z GIST stosowano dawki początkowe w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc. (przy zachowaniu limitu dawki całkowitej 50 mg/dobę).²¹