Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania preparatu Sunitinib Teva

Sunitinib Teva wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych oraz interakcji lekowych. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy wziąć pod uwagę podczas leczenia tym preparatem.¹

Interakcje lekowe o znaczeniu klinicznym

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu, co negatywnie wpływa na skuteczność leczenia. Podobnie, jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest niewskazane z powodu ryzyka zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu, co może nasilić działania niepożądane.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W trakcie leczenia sunitynibem mogą wystąpić różnorodne reakcje skórne. Należy poinformować pacjentów o możliwości odbarwienia włosów lub skóry. Inne potencjalne objawy dermatologiczne obejmują suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp.³

Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia. Odnotowano także ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (EM), zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), niektóre prowadzące do zgonu.⁴

Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej. Niektórzy z tych pacjentów byli jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane zarówno w badaniach klinicznych, jak i w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁶

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz dokładne badanie fizykalne. Najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym był krwotok z nosa, odnotowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Chociaż niektóre krwotoki z nosa były ciężkie, bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki krwotoku z guza, czasami związanego z martwicą nowotworu, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.⁸

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były: biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁰

W razie wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, można zastosować leczenie wspomagające, obejmujące podawanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹¹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹²

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym przypadki ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio leczyć.¹⁴

Zaburzenia hematologiczne

Leczenie sunitynibem może wiązać się ze zmniejszeniem bezwzględnej liczby neutrofilii i płytek krwi. Zaburzenia te zazwyczaj są odwracalne i zasadniczo nie wiążą się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano również rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁵

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia. U pacjentów leczonych sunitynibem należy wykonywać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia, aby monitorować możliwe zaburzenia hematologiczne.¹⁶

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem raportowano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• niewydolność serca
• kardiomiopatię
• zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• zapalenie mięśnia sercowego
• niedokrwienie mięśnia sercowego
• zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu.¹⁷

U pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z takimi zdarzeniami w przeszłości, sunitynib należy stosować z ostrożnością. Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły poważne incydenty kardiologiczne.¹⁸

Lekarz powinien zawsze rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia.¹⁹

W przypadku objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie stosowania sunitynibu i/lub zmniejszenie dawki.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz przypadki torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.²¹

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów:

• z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT
• z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• z bradykardią
• z zaburzeniami elektrolitowymi

Jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 powinno być ograniczone, gdyż może prowadzić do zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu.²²

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²³

Obserwowano również tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, czasem prowadzące do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były:

• udar naczyniowy mózgu
• przemijający napad niedokrwienny
• zawał mózgu

Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²⁴

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy dokładnie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁵

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te powikłania mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.²⁶

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia często obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²⁷

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być odpowiednio leczeni przed włączeniem leczenia sunitynibem.²⁸

W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie kontrolować czynność tarczycy co 3 miesiące. Ponadto, pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy. W przypadku wystąpienia takich objawów, należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.²⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy.³⁰

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zazwyczaj przemijający i nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.³¹

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niektóre prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.³²

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi.³³

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• przed rozpoczęciem leczenia
• podczas każdego cyklu leczenia
• w przypadku wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁴

Zaburzenia czynności nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³⁵

Czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib są:

• podeszły wiek
• cukrzyca
• współistniejące zaburzenia czynności nerek
• niewydolność serca
• nadciśnienie tętnicze
• sepsa
• odwodnienie i/lub hipowolemia
• rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane.³⁶

Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.³⁷

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³⁸

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano formalnych badań oceniających wpływ sunitynibu na gojenie się ran.³⁹

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu.⁴⁰

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁴¹

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym lub sekwencyjnym stosowaniu sunitynibu i bisfosfonianów podawanych dożylnie. Inwazyjne procedury dentystyczne stanowią również znany czynnik ryzyka rozwoju ONJ.⁴²

Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących lub stosujących bisfosfoniany dożylnie, należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴³

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.⁴⁴

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz po wprowadzeniu go do obrotu obserwowano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami oraz objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:

• nadciśnienie
• ból głowy
• zmniejszona czujność
• zmiany psychiczne
• utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować zaburzenia poprzez wdrożenie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia.⁴⁵

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może rozważyć kontynuację leczenia.⁴⁶

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS); niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁴⁷

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

• dużą wielkość guza
• przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• skąpomocz
• odwodnienie
• niedociśnienie tętnicze
• kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wskazań klinicznych. Warto rozważyć zastosowanie odpowiedniego nawodnienia jako profilaktyki TLS.⁴⁸

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Odnotowano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁴⁹

U pacjentów, u których rozwinie się martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁰

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁵¹

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, co pomoże zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁵²

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁵³