Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

Badania przedkliniczne sunitynibu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tego leku w kontekście długoterminowej terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, badań genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano szereg narządów docelowych, w których sunitynib wywierał istotny wpływ. Do głównych narządów podlegających wpływowi leku zaliczono:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki obserwowane u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie wyżej wymienione efekty zaobserwowano przy istotnych klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu. W trakcie dodatkowych badań stwierdzono również inne działania obejmujące:³

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Układ moczowy – rozrost komórek mezangium w nerkach
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Układ pokarmowy – krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki

Warto podkreślić, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są najprawdopodobniej związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co istotne, większość obserwowanych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.⁴

Badania genotoksyczności

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu zostało wszechstronnie ocenione zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Lek nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w badaniach na szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze sunitynibu:⁷

Badania na myszach transgenicznych rasH2:

• W miesięcznym badaniu określającym zakres dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) podawanych doustnie w sposób ciągły, zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę)⁸
• W 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc./dobę) obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)⁹

Badania na szczurach:

• W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę), podawanie sunitynibu w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, powodowało zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez >1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)^{1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>10}
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja odpowiednio ≥0,9 i 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹¹
• Rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹²

Istotne jest, że nie ustalono jednoznacznie znaczenia dla ludzi obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.¹³

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa:¹⁴

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, niezależnie od typowych badań toksyczności reprodukcyjnej, obserwowano oddziaływanie leku na płodność samic w postaci atrezji pęcherzyków, zwyrodnienia ciałek żółtych, zmian błony śluzowej macicy oraz zmniejszenia masy macicy i jajników przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.¹⁵

U samców szczurów zaobserwowano wpływ leku na płodność w postaci zaniku kanalików jąder, zmniejszenia liczby plemników w najądrzach i zmniejszenia ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁶

Wpływ na rozwój embrionalno-płodowy

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się:¹⁷

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

U królików zaobserwowano:¹⁸

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Powyższe efekty występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, polegających na zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁹

U królików wpływ leku na rozwój polegał na:²⁰

• Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększeniu częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego, podawanie ciężarnym szczurom sunitynibu (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę) wykazało następujące efekty:²¹

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszona masa ciała potomstwa w okresie przed zakończeniem laktacji i po zakończeniu laktacji po dawce 3 mg/kg mc./dobę²²
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²³