Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitinib Medical Valley 37,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Sunitinib Medical Valley obejmują szereg badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne dla klinicznego stosowania sunitynibu.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych u szczurów i małp, zidentyfikowano narządy najbardziej podatne na działanie toksyczne sunitynibu. Obserwowano następujące zmiany przy klinicznie istotnych stężeniach leku w osoczu:

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z następczą martwicą i włóknieniem u szczurów
• Układ krwiotwórczy i limfatyczny – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Układ kostno-stawowy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych²

Dodatkowe efekty obserwowane w innych badaniach obejmowały:

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
• Układ moczowo-płciowy – zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach
• Inne – krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej, przerost komórek płata przedniego przysadki³

Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uważa się za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co istotne, większość obserwowanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.⁴

Potencjał genotoksyczny

Badania genotoksyczności sunitynibu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, uzyskując następujące wyniki:

• Badania mutacji genowych in vitro – sunitynib nie wykazywał działania mutagennego w testach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Aberracje chromosomowe in vitro – nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej
• Aberracje liczby chromosomów in vitro – obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Działanie klastogenne in vivo – brak działania klastogennego w szpiku kostnym szczurów⁵

Należy zaznaczyć, że potencjalnej genotoksyczności głównego czynnego metabolitu sunitynibu nie oceniano.⁶

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego sunitynibu przeprowadzono w kilku badaniach na modelach zwierzęcych:

Badanie na myszach transgenicznych rasH2 (1-miesięczne)

W trwającym 1 miesiąc badaniu określającym zakres wielkości dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę) podawanych doustnie w sposób ciągły u myszy transgenicznych rasH2, raki i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy obserwowano przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę).⁷

Badanie na myszach transgenicznych rasH2 (6-miesięczne)

W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc. na dobę) u myszy transgenicznych rasH2, przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano:

• Raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka⁸

Badanie na szczurach (2-letnie)

W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę), podawanie sunitynibu w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, zaobserwowano:

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po dawce 3 mg/kg mc. na dobę stosowanej przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy występował po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa) i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa) ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka podawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.”>9}

Należy podkreślić, że nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa:

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród nie stwierdzono bezpośredniego wpływu produktu na płodność samców i samic. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp obserwowano:

U samic:

• Atrezję pęcherzyków jajnikowych
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników¹¹

U samców:

• Zanik kanalików jąder
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych¹²

Efekty te obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Wpływ na rozwój zarodkowy i płodowy

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się:

• Zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych¹³

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

U królików obserwowano:

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych¹⁴

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Wady rozwojowe

U szczurów stosowanie sunitynibu w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych w postaci zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁵

U królików wpływ leku na rozwój obejmował:

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy stężeniach w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy stężeniach w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹⁶

Wpływ na rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u ciężarnych samic szczura otrzymujących dobowe dawki 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. sunitynibu zaobserwowano:

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>17}