Właściwości farmakokinetyczne
Sunitinib Medical Valley 37,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sunitinib Medical Valley

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo zbadane w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Analizy wykazały, że profil farmakokinetyczny leku był podobny zarówno w populacji zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z różnymi rodzajami guzów litych.¹

Proporcjonalność dawki i ekspozycja ogólnoustrojowa

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg, pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Podczas wielokrotnego podawania sunitynibu obserwuje się istotną kumulację leku w organizmie – stężenie sunitynibu zwiększa się 3-4 krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu wzrasta 7-10 krotnie. Stan równowagi dynamicznej dla sunitynibu i jego podstawowego metabolitu osiągany jest po 10-14 dniach podawania. Po 14 dniach łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml.² Jest to stężenie uznawane na podstawie badań przedklinicznych za wystarczające do hamowania fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania lub zmniejszenia wzrostu guzów nowotworowych in vivo. Podstawowy czynny metabolit stanowi od 23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek.³

Co istotne, nie zaobserwowano znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu ani jego głównego czynnego metabolitu zarówno podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby, jak i w trakcie kolejnych cykli leczenia według badanych schematów dawkowania.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) obserwuje się zwykle po upływie 6-12 godzin od momentu podania (tmax). Istotnym aspektem farmakoterapii jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co daje większą elastyczność w przyjmowaniu leku.⁵

Dystrybucja

W badaniach in vitro wykazano, że stopień wiązania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza ludzkiego jest wysoki i wynosi odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁶

Interakcje metaboliczne

Wartości stałej Ki obliczone in vitro dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w istotnym klinicznie stopniu metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁷

Metabolizm

Sunitynib metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom metabolicznym również z udziałem CYP3A4. Ze względu na istotną rolę tego izoenzymu w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4, ponieważ mogą one znacząco wpływać na stężenie sunitynibu w osoczu.⁸

Eliminacja

Substancja czynna wydalana jest przede wszystkim z kałem (61%), natomiast przez nerki eliminowane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej oraz w formie metabolitów. Sunitynib i jego główny czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w próbkach osocza, moczu i kału, stanowiąc odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach.⁹ Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i kale, jednak na ogół nie były wykrywane w osoczu.

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) waha się w zakresie od 34 do 62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynosi odpowiednio około 40-60 godzin oraz 80-110 godzin.¹⁰

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami BCRP

W warunkach in vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), zaliczanego do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 równoczesne podawanie z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP, nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu, ani na łączne wartości sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Wspomniane badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, które miało na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Badano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 [n = 4] i 50 mg w kohorcie nr 2 [n = 7]) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy.¹²

Zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne ani nie wskazywały na występowanie jakichkolwiek interakcji międzylekowych. Jednakże, ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (n = 11) i umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, uzyskane wyniki należy interpretować z ostrożnością.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę fakt, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku. Całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴ Nie przeprowadzono jednak badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha).

Warto zaznaczyć, że z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy w przypadku gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że pozorny klirens sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>16

Pomimo tego, że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analizy danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta czy też sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁸

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Mimo tych różnic, modyfikacja dawki początkowej nie jest konieczna.¹⁹

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych zarówno od pacjentów dorosłych z GIST i guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²⁰

Wykonano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. Stepwise Covariate Modelling Analyses) w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego aktywnego metabolitu. Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²¹

Dodatkowo, na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych z 3 badań przeprowadzonych u pacjentów pediatrycznych (2 badania guzów litych i 1 badanie GIST; wiek 6-11 lat i 12-17 lat), podstawowa powierzchnia ciała (BSA) była znaczącą zmienną kowariancji dla klirensu sunitynibu i jego aktywnego metabolitu.²²

Na podstawie tych analiz ustalono, że dawka około 20 mg/m²/dobę u pacjentów pediatrycznych z BSA w przedziale 1,10-1,87 m² pozwala uzyskać poziomy sunitynibu i jego metabolitu w osoczu (pomiędzy 75% i 125% AUC) porównywalne do uzyskiwanych u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg sunitynibu na dobę w schemacie 4/2 (AUC 1233 ng·godz./mL).²³

W badaniach u dzieci i młodzieży, początkowa dawka sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (w oparciu o maksymalną tolerowaną dawkę określoną w badaniu I fazy), gdzie u pacjentów pediatrycznych z GIST dawki zwiększano do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając 50 mg na dobę) w zależności od indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa stosowania.²⁴

Ponadto, na podstawie danych z literatury dotyczących pacjentów pediatrycznych z GIST, obliczona dawka wstępna wynosi od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., zwiększana nawet do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając 50 mg na dobę).²⁵