Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Sunitinib Medical Valley

Stosowanie sunitynibu wiąże się z wieloma poważnymi zagrożeniami, które wymagają szczególnej uwagi podczas leczenia pacjentów. Niniejszy dokument przedstawia szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, które należy podjąć przy przepisywaniu tego leku.¹

Interakcje lekowe istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa

Przy stosowaniu sunitynibu należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, gdyż mogą one spowodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu, co może skutkować obniżeniem skuteczności terapeutycznej. Równocześnie nie zaleca się także jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu i nasilenia działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjentów należy poinformować o możliwych zmianach skórnych podczas terapii sunitynibem. Często występuje odbarwienie włosów lub skóry, a także inne objawy dermatologiczne, takie jak suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Te zmiany są zazwyczaj odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia.³

Zgłaszano jednak również ciężkie reakcje skórne, które mogą zagrażać życiu, w tym:

• Przypadki piodermii zgorzelinowej, które zwykle ustępują po przerwaniu leczenia⁴
• Rumień wielopostaciowy (EM)⁵
• Przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)⁶
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)⁷

Postępowanie w przypadku ciężkich reakcji skórnych: Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, leczenie sunitynibem nie może być wznowione. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, po ustąpieniu reakcji skórnej pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce, czasami przy jednoczesnym zastosowaniu kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.⁸

Krwotoki i krwawienie z guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Powikłania te obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁹

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować:

• Pełną morfologię krwi
• Dokładne badanie fizykalne¹⁰

Krwotok z nosa jest najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Chociaż niektóre z tych krwotoków były ciężkie, rzadko prowadziły one do zgonu.¹¹

Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia krwotoku z guza nowotworowego, który może pojawić się nagle i w przypadku guzów płuc może mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, z których niektóre prowadziły do zgonu.¹²

Należy podkreślić, że Sunitinib Medical Valley nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.¹³

Postępowanie u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe: Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą wymagać okresowych kontroli, obejmujących:

• Morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi)
• Badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy (PT) i/lub wskaźnik INR)
• Badanie przedmiotowe¹⁴

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowane działania niepożądane ze strony układu pokarmowego podczas stosowania sunitynibu to:

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej

Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁵

Leczenie wspomagające w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego może obejmować stosowanie:

• Leków przeciwwymiotnych
• Leków przeciwbiegunkowych
• Leków zobojętniających kwas żołądkowy¹⁶

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹⁷

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu odnotowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (z ciśnieniem skurczowym powyżej 200 mmHg lub ciśnieniem rozkurczowym 110 mmHg). Należy regularnie monitorować pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i wdrożyć odpowiednie leczenie.¹⁹

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano zaburzenia hematologiczne obejmujące:

• Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili
• Małopłytkowość²⁰
• Niedokrwistość²¹

Te zaburzenia zazwyczaj nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. W badaniach III fazy żadne z tych epizodów nie był śmiertelny, jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.²²

Monitorowanie: U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.²³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego²⁴

Dostępne dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib, poza wpływem samego produktu.²⁵

Monitorowanie pacjentów z ryzykiem sercowo-naczyniowym:

• U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie.²⁶
• Pacjentów, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca.²⁷
• Należy rozważyć wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii oraz okresowo w trakcie leczenia.²⁸
• U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.²⁹

Warto zaznaczyć, że z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak: zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.³⁰

Postępowanie w przypadku wystąpienia powikłań kardiologicznych:

• W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.³¹
• U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę.Wydłużenie odstępu QT

  U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.³³

  Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u następujących pacjentów:

  • Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
  • Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
  • Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
  • Z bradykardią
  • Z zaburzeniami elektrolitowymi³⁴

  Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu.³⁵

  Powikłania zakrzepowo-zatorowe

  Powikłania żylne: U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym:

  • Zakrzepicę żył głębokich
  • Zator tętnicy płucnej³⁶

  W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.³⁷

  Powikłania tętnicze: U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ATE), czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były:

  • Udar naczyniowy mózgu
  • Przemijający napad niedokrwienny
  • Zawał mózgu³⁸

  Czynniki ryzyka ATE to:

  • Choroba nowotworowa
  • Wiek ≥ 65 lat
  • Nadciśnienie tętnicze
  • Cukrzyca
  • Choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie³⁹

  Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy

  Stosowanie inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.⁴⁰

  Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

  W przypadku wystąpienia objawów takich jak:

  • Niedokrwistość hemolityczna
  • Małopłytkowość
  • Zmęczenie
  • Objawy neurologiczne o charakterze zmiennym
  • Zaburzenia czynności nerek
  • Gorączka

  należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.⁴¹

  Postępowanie: U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.⁴²

  Zaburzenia czynności tarczycy

  Postępowanie przy rozpoczynaniu leczenia:

  • Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów.
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem.⁴³

  Monitorowanie w trakcie leczenia:

  • W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy.
  • Pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy.
  • U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami.⁴⁴

  Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności tarczycy: Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy.⁴⁵

  Zapalenie trzustki

  U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy miał charakter przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.⁴⁶

  Zgłaszano również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.⁴⁷

  Hepatotoksyczność

  U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.⁴⁸

  Monitorowanie czynności wątroby: Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

  • Przed rozpoczęciem leczenia
  • Podczas każdego cyklu leczenia
  • W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych⁴⁹

  Postępowanie w przypadku objawów niewydolności wątroby: W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.⁵⁰

  Czynność nerek

  Podczas stosowania sunitynibu obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.⁵¹

  Czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych sunitynibem, poza rakiem nerkowokomórkowym, obejmują:

  • Podeszły wiek
  • Cukrzycę
  • Współistniejące zaburzenia czynności nerek
  • Niewydolność serca
  • Nadciśnienie tętnicze
  • Sepsę
  • Odwodnienie i/lub hipowolemię
  • Rabdomiolizę⁵²

  Monitorowanie czynności nerek: Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu.⁵³

  Postępowanie: U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁵⁴

  Przetoki

  W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.⁵⁵

  Nieprawidłowy proces gojenia się ran

  Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran.⁵⁶

  Postępowanie w przypadku zabiegów chirurgicznych:

  • U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem.⁵⁷
  • Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu.⁵⁸

  Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy (ONJ)

  Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁵⁹

  Środki ostrożności:

  • Zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnie bisfosfonianów.⁶⁰
  • Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁶¹
  • U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁶²

  Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

  W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.⁶³

  Napady drgawkowe

  W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek.⁶⁴

  Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS): U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i/lub przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, takimi jak:

  • Nadciśnienie
  • Ból głowy
  • Zmniejszona czujność
  • Zmiany psychiczne
  • Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

  należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁶⁵

  Zespół ostrego rozpadu guza (TLS)

  W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁶⁶

  Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

  • Dużą wielkość guza
  • Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
  • Skąpomocz
  • Odwodnienie
  • Niedociśnienie tętnicze
  • Kwaśny odczyn moczu⁶⁷

  Postępowanie: Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Należy rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki.⁶⁸

  Zakażenia

  Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem.⁶⁹

  Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁷⁰

  Hipoglikemia

  Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁷¹

  Postępowanie:

  • W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁷²
  • U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii.⁷³

  Encefalopatia hiperamonemiczna

  Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁷⁴

  Substancje pomocnicze

  Sód: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁷⁵

  Barwniki: Sunitinib Medical Valley 37,5 mg kapsułki zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110) i tartrazynę (E 102), które mogą powodować reakcje alergiczne.⁷⁶